La alergia respiratoria es una enfermedad heterogénea y difícil de tratar, con un fuerte impacto en la calidad de vida del paciente y un elevado coste para los sistemas sanitarios. Estos pacientes suelen sufrir exacerbaciones que llevan a un estado inflamatorio crónico que inducedaños irreversibles en la barrera epitelial.1–4
Los pacientes alérgicos respiratorios especialmente graves representan un reto clínico, ya que en generalno responden a los tratamientos terapéuticos disponibles. Conocer los procesos moleculares y celulares que tienen lugar en estos pacientes podría ayudar a diseñar nuevas intervenciones personalizadasy encontrar biomarcadores para su adecuadaestratificación.
La implicación de células inmunitarias innatas como los basófilos, los mastocitos, los monocitos y los eosinófilosen las enfermedades inflamatorias ha sido ampliamente descrita. Sin embargo, no ha sido hasta hace poco cuando se ha descubierto el papel de las plaquetas dentro del sistema inmunitario innato. En concreto, se han detectado alteraciones plaquetarias en trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y la sepsis.5-8
En 2018, Obeso et al. realizaron un análisis multi-ómico con muestras de pacientes alérgicos estratificados por gravedad y encontraron evidencias que apuntaban a la asociación de la inflamación alérgica grave con la alteración de las funciones plaquetarias9. Como células anucleadas, las plaquetas pueden sintetizar un número limitado de proteínas a partir de su ARNm precargadopero la inflamación puede alterar el panorama transcripcional de las plaquetas, como se ha observado en las plaquetas humanas durante la sepsis10.Conjuntamente, la activación plaquetaria se asocia a fuertes cambios metabólicos, especialmente en el metabolismo lipídico11. La señalización lipídica plaquetaria es clave en trastornos inflamatorios como la sepsis. Sin embargo, el contenido lipídico de las plaquetas y su implicación en la inflamación alérgica era un campo inexplorado.
Recientemente, se ha demostrado que las plaquetas son una fuente de mediadores proinflamatorios que diferencian a los pacientes alérgicos graves de los leves y que revelan tanto nuevos mecanismos de regulación inmunitaria como posibles biomarcadores novedosos12.En este estudio, se realizó un fenotipado multi-ómico del plasma rico en plaquetas (PRP) de pacientes alérgicos respiratorios estratificados en graves y leves, y de un grupo de sujetos no alérgicos. Los resultados de la lipidómica mostraron que las plaquetas de pacientes alérgicos graves presentaban niveles elevados de ceramidas, fosfoinositoles, fosfocolinas y esfingomielinas. Por el contrario, mostraban nivelesdismunidos de precursores de eicosanoides. Los resultados de transcriptómica mediante RNAseq confirmaron la sobreexpresión de ARNm de genes relacionados con la activación plaquetaria y el metabolismo del ácido araquidónico en los fenotipos graves. El análisis de las rutas biológicas indicó la alteración de las vías inflamatorias NOD, MAPK, TLR, TNF e IL-17 en el fenotipo grave. Además, las proteínas P-Selectina e IL-17AF estaban aumentadas en el fenotipo grave. Los resultados mostraron que las plaquetas de pacientes alérgicos graves son fuente de lípidos proinflamatorios y presentan marcadores genéticos y proteicos relacionados con una alta activación plaquetaria.
Por otro lado, las plaquetas activadas liberan vesículas extracelulares (EVs) que a diferencia de las plaquetas pueden atravesar las barreras endoteliales y extender su alcance y potencial impacto a otros fluidos y tejidos13. Las EVs son partículas con membrana lipídica con un papel crucial en la comunicación intercelular. Estas partículas transportan proteínas, metabolitos y ácidos nucleicos que son transportados desde la sangre a diferentes tejidos, lo que puede impactar en la respuesta inmunitaria14.
El contenido metabólico de las EVs de plaquetas (PL-EVs) de pacientes con alergia respiratoria grave ha sido recientemente estudiado15. En este trabajo se aislaronPL-EVs de PRP de pacientes con alergia respiratoria grave, leve y de sujetos no alérgicos. Se demostró que las PL-EVs de todos los grupos experimentales eran similares en cuanto a concentración y tamaño de las PL-EVs, y la concentración de proteínas y ARN que contenían. Posteriormente se realizó un análisis metabolómico de su contenido mediante cromatografía de líquidos y cromatografía de gases, ambas acopladas a espectrometría de masas. Los resultados del estudio mostraron que los grupos de PL-EVs que más se diferenciaban entre si eran el de sujetos no alérgicos y el de pacientes alérgicos graves, siendo la mayoría de los metabolitos diferenciales encontrados fosfolípidos y lisofosfolípidos. También se encontraron metabolitos como la L-carnitina, los triglicéridos y una ceramida que estaban disminuidos en las PL-EVs de los pacientes graves a comparación de leves. Estos metabolitos están relacionados con rutas biológicas como transporte de vesículas, señalización celular y respuesta inmune, lo que sugiere que la carga metabólica diferencial de las PL-EVs de los pacientes alérgicos podría tener un papel en la inflamación.
En conjunto, las plaquetas y las PL-EVs de los pacientes alérgicos transportan lípidos y metabolitos específicos según el grado de inflamación de los pacientes alérgicos, lo que abre nuevas vías deinvestigación para caracterizar la progresión de la inflamación alérgica.
Bibliografía