1. Asma, una patología inflamatoria

El asma es una de las patologías respiratorias más prevalentes en la actualidad. Se caracteriza por un aumento de la reactividad bronquial y, principalmente, por un componente inflamatorio a este mismo nivel. La prevalencia del asma es muy variable entre países, pero se podría considerar que entre el 5 y 10% de la población padece asma. Dentro de esta población existe un cierto número de pacientes que presentan un asma grave no controlada y que según varios estudios podrían suponer entorno al 4-5% de los mismos [1,2]. Para mejorar la respuesta terapéutica de los pacientes que no controlan bien su asma, han aparecido recientemente diferentes tratamientos biológicos que actúan frente a mecanismos fisiopatológicos específicos de la enfermedad.

En los últimos años se ha avanzado mucho en el estudio de la fisiopatología del asma, se ha mejorado de forma exponencial el conocimiento sobre la base inmunológica del asma. La utilización de diferentes técnicas, como las técnicas de imagen radiológicas de alta precisión, la citometría de flujo para estudiar la citología del esputo, o la transcriptómica que ayuda a identificar diferentes fenotipos moleculares, han supuesto un enorme progreso a la hora de plantear el diagnóstico, la clasificación y sobre todo el tratamiento del asma. Todo este conocimiento ha llevado a clasificar inicialmente al asma en fenotipo de inmunidad Th2 alta y de inmunidad Th2 baja (algo que posteriormente se ha modificado por el término T2, debido que las interleuquinas implicadas no son únicamente producidas por linfocitos Th2, sino que también actúan otras células inflamatorias).

El uso de biomarcadores es el siguiente paso, ayudando a clasificar los pacientes en uno u otro grupo. Para esta clasificación utilizamos principalmente los niveles de IgE sérica y el recuento de eosinófilos en sangre (aunque en ocasiones se puede utilizar también el recuento de eosinófilos en esputo). Según estos biomarcadores, pertenecerán al endotipo T2 alto aquellos pacientes con valores de IgE sérica ≥100 UI/L y recuento de eosinófilos en sangre ≥140 eosinófilos/mm3. Del mismo modo, aquellos pacientes que no cumplan alguno de estos 2 criterios se incluirán en el endotipo T2 bajo. Esta clasificación se puede ir ampliando con diferentes subgrupos en función de la edad de comienzo (temprana o tardía), de la patología asociada (atópica o de características intrínsecas), etc…

Finalmente, es importante hacer un repaso de las principales interleuquinas y moléculas inflamatorias relacionadas con la fisiopatología del asma, puesto que éstas son la mayoría de los casos la diana frente a la que actúan los fármacos biológicos. Las más importantes para el manejo del asma en la actualidad son (Tabla 1):

• IL-4: Favorece el cambio de isotipo de células B, favoreciendo el paso de linfocitos Th0 a Th2, lo que deviene en la producción de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Participa también en la síntesis de IgE, la regulación de los receptores de IgE, la migración de los eosinófilos hacía el tejido bronquial y alveolar, así como la producción de moco a través de la activación de mastocitos y basófilos. La IL-4 ejerce su efecto por interacción con un receptor de superficie específico presente en los linfocitos T [4].
• IL-5: Fundamental para el desarrollo, activación y migración de los eosinófilos. Se ha observado que ratones en los que existía una deficiencia del gen de la IL-5 hay una respuesta eosinofílica reducida frente a alérgenos [5]. La IL-5 ejerce su efecto por interacción con receptor formado por 2 subunidades: una cadena α exclusiva para la IL-5 y una cadena β común con los receptores de la IL-3 y del GM-CSF [6].
• IL-13: Comparte muchas características estructurales y formales con la IL-4 (con la que tiene una homología del 25%). Debido a ello la IL-4 puede interactuar tanto con su receptor específico como con el receptor de IL-13. Es segregada por linfocitos Th1 y Th2, así como por basófilos y mastocitos, por lo que no es una molécula Th2 específica. Sus acciones se solapan en gran parte con las de IL-4, como por ejemplo el reclutamiento y activación de eosinófilos. Puede relacionarse también con el proceso fibrótico asociado al asma. Finalmente actúa de forma importante en la producción de moco, gracias a la metaplasia de células mucosas caliciformes [7]. El receptor de la IL-13 consta de dos cadenas polipépticas, la IL-4α y la IL-13Rα1.
• IL-17: Promueve la activación de macrófagos y neutrófilos y favorece la liberación de otras citoquinas.
• TSLP: Se trata de una proteína perteneciente al grupo de las llamadas “alarminas” junto con IL-25 e IL-33. Su actividad incrementa la presencia de eosinófilos, los niveles de IgE y la hiperrespuesta bronquial. TSLP ejerce su función por interacción con un complejo de alta afinidad compuesto por el receptor de TSLP y el receptor IL-7 Rα [8].
• Prostaglandina D2: Ayuda al reclutamiento de células Th2 en la vía respiratoria.

Tabla 1: Modificado de GEMA 5.3 [3].

2. Fármacos biológicos para el tratamiento del asma grave

En los últimos años han surgido una serie de fármacos que tratan de ayudar a controlar el asma en aquellos pacientes en los que no se consigue de la forma habitual. El tratamiento habitual del paciente asmático va encaminado a conseguir el control de la sintomatología, a prevenir las exacerbaciones y a prevenir la evolución a la obstrucción crónica del flujo aéreo. Este tratamiento se basa principalmente en la utilización de corticoesteroides inhalados (CSI), que puede ir asociada al uso de agonistas adrenérgicos β2 de corta (SABA) o larga duración (LABA). En aquellos pacientes en los que esta medicación no es suficiente (y que podían suponer hasta el 4-5% de los asmáticos, como ya hemos mencionado), solemos encontrar reagudizaciones e ingresos hospitalarios, así como el uso de corticoesteroides orales (CSO), por lo que nos referimos a ellos como pacientes con asma grave no controlada. Es en este grupo de pacientes en los que ha surgido la necesidad de utilizar estos nuevos fármacos biológicos, que van dirigidos frente a mecanismos fisiopatológicos específicos de la enfermedad.

A continuación, procedemos a realizar un breve resumen de los fármacos biológicos disponibles en la actualidad, que incluye sus principales características, tanto clínicas como farmacológicas. Se incluye al final de esta publicación el enlace a las fichas técnicas de todos los fármacos disponibles:

• Omalizumab: Fue el primer fármaco en ser comercializado para el tratamiento del asma grave, en este caso de origen alérgico. Se trata de un anticuerpo monoclonal recombinante (IgG1 kappa) que se une a la IgE libre, impidiendo que ésta se una a los receptores FcεRI de alta afinidad reduciendo así la cantidad de IgE libre e impidiendo que ésta realice su acción sobre las células diana. Su uso está autorizado para pacientes pediátricos con edades de 6 a 12 años, adolescentes y adultos, con valores de IgE en un rango entre 30 y 1500 UI/ml. Es un fármaco que se ha demostrado útil en la reducción de exacerbaciones asmáticas.

• Mepolizumab: Se trata de un fármaco antagonista de IL-5. Mepolizumab se une selectivamente y con elevada especificidad y afinidad a la IL5, impidiendo su unión a la cadena α del receptor de la interleucina 5 (IL-5Rα). De este modo, impide las acciones de la IL-5 sobre el ciclo biológico de los eosinófilos, lo que da lugar a una reducción en su producción y supervivencia. Se trata de un fármaco subcutáneo, cuyo uso está indicado para el tratamiento del asma eosinofílica severa (≥300 eosinófios por μL). Ha demostrado una clara mejoría del número de exacerbaciones y de los síntomas asociados del mismo, así como una leve mejoría del FEV1 y del uso de corticoesteroides.

• Reslizumab: Se trata de un fármaco antagonista de IL-5. Tiene un mecanismo de acción similar al Mepolizumab, difiriendo principalmente en su vía de administración, que en este caso es intavenosa.

• Benralizumab: A diferencia de mepolizumab y del reslizumab, benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido a la subunidad α del receptor de IL-5. Este receptor se expresa de forma específica en la superficie de eosinófilos y basófilos. Benralizumab es capaz de inhibir la activación de los eosinófilos, produciendo una depleción rápida y casi completa de los mismos por un mecanismo de citotoxicidad mediado por células NK.

• Dupilumab: En este caso, nos encontramos ante un anticuerpo monoclonal IgG4 que inhibe la vía inflamatoria mediante el bloqueo de forma específica de la subunidad α del receptor IL-4R. Como ya hemos mencionado previamente, IL-4R es un receptor sobre el que pueden actuar tanto IL4 como IL 13 y el bloqueo se produce en los receptores de tipo 1 y 2. El receptor tipo 1 se encuentra presente en linfocitos B y T, monocitos, eosinófilos y fibroblastos, mientras que el tipo 2 se encuentra presente en monocitos, fibroblastos, eosinófilos, células epiteliales y células de músculo liso. IL-4 se une a los receptores tipo 1 y 2, mientras que IL-13 se une a los receptores tipo 2. Dupilumab está indicado en el tratamiento del asma grave en niños a partir de 6 años, adolescentes y adultos de endotipo T2, especialmente en aquellos con fenotipo T2 alto. El uso de Dupilumab ha demostrado mejoría respecto al número de exacerbaciones, capacidad pulmonar así como, en menor grado, en el uso de corticoesteroides orales.

• Tezepelumab: El último fármaco que ha sido comercializado para el tratamiento del asma grave. El tezepelumab es un anticuerpo monoclonal (IgG2λ) dirigido contra la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) impidiendo su interacción con el receptor heterodimérico de TSLP. El bloqueo de TSLP con tezepelumab reduce un amplio espectro de biomarcadores y citoquinas asociados con la inflamación de las vías respiratorias (p. ej. eosinófilos en sangre, eosinófilos de la submucosa de las vías respiratorias, IgE, FeNO, IL-5 e IL-13); sin embargo, el mecanismo de acción de tezepelumab en asma no se ha establecido definitivamente. Tezepelumab está indicado como tratamiento de mantenimiento adicional en adultos y adolescentes a partir de 12 años con asma grave. Ha demostrado la reducción de exacerbaciones, tanto si se definen como uso de corticoides orales como si precisan atención hospitalaria. También ha demostrado mejorar la función pulmonar y la percepción de la calidad de vida.

El desarrollo de nuevos fármacos biológicos se encuentra ahora en pleno proceso de expansión, por lo que es muy probable que en los próximos años podamos hablar de multitud de nuevos fármacos (algunos de ellos ya en pleno desarrollo). Del mismo modo, el conocimiento cada vez más profundo de la base inmunológica de la patología asmática, hace pensar que nuevas vías y nuevos enfoques de tratamiento se abrirán paso en el futuro. Estaremos atentos a todo ello y lo analizaremos cuando llegue ese momento.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Quirce S., Plaza V., Picado C., Vennera C., Casafont J. Prevalence of uncontrolled severe persistent asthma in pneumology and allergy hospital unitis in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(6):466–471.
2. Domingo Ribas C., Sogo Sagardia A., Prina E., Sicras Mainar A., Sicras Navarro A., Engroba Teijeiro C. Late Breaking Abstract – Prevalence, characterization and costs of severe asthma in Spain (BRAVO 1) Eur Respir J. 2020;56(Suppl 64):4639.
3. GEMA 5.3. Guía Española para el Manejo del Asma. 2023. Disponible en: https://www.gemasma.com/
4. Izuhara K, Shirakawa T. Signal transduction via interleukin-4 receptor and its correlation with atopy. Int J Mol Med 1999; 3: 3-10.
5. Greenfeder S, Umland SP, Cuss FM et al. The role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease. Respir Res 2001; 2: 71-79.
6. Tavernier J, Devos R, Cornelis S, Tuypens T, van der Heyden J, Fiers W, Plaetinick G. A human high affinitiy interleukin-5 receptor (IL5R) is composed of an IL5 specific α chain and a β chain shared with the receptor for GM-CSF. Cell 1991; 66: 1175-1184.
7. Tomkinson A, Duez C, Cieslewicz G et al. A murine Il-4 receptor antagonist that inhibits IL-4 and IL-13 induced responses prevents antigen induced airways eosinophilia and airway hiprresponsiveness. J Immunol 2001; 166: 5792-5800.
8. Bagnasco D, De Ferrari L, Bondi B, Candeliere MG, Mincarini M, Riccio AM, Braido F. Thymic Stromal Lymphopoietin and Tezepelumab in Airway Diseases: From Physiological Role to Target Therapy. Int J Mol Sci. 2024 May 29;25(11):5972.

FICHAS TÉCNICAS:

• Omalizumab: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/05319008/FT_05319008.html
• Mepolizumab: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151043001/FT_1151043001.html
• Reslizumab: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1161125001/FichaTecnica_1161125001.html
• Benralizumab: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171252001/FT_1171252001.html
• Dupilumab: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171229006/FT_1171229006.html
• Tezepelumab: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1221677001/FT_1221677001.html

La alergia respiratoria es una enfermedad heterogénea y difícil de tratar, con un fuerte impacto en la calidad de vida del paciente y un elevado coste para los sistemas sanitarios. Estos pacientes suelen sufrir exacerbaciones que llevan a un estado inflamatorio crónico que inducedaños irreversibles en la barrera epitelial.1–4

Los pacientes alérgicos respiratorios especialmente graves representan un reto clínico, ya que en generalno responden a los tratamientos terapéuticos disponibles. Conocer los procesos moleculares y celulares que tienen lugar en estos pacientes podría ayudar a diseñar nuevas intervenciones personalizadasy encontrar biomarcadores para su adecuadaestratificación.

La implicación de células inmunitarias innatas como los basófilos, los mastocitos, los monocitos y los eosinófilosen las enfermedades inflamatorias ha sido ampliamente descrita. Sin embargo, no ha sido hasta hace poco cuando se ha descubierto el papel de las plaquetas dentro del sistema inmunitario innato. En concreto, se han detectado alteraciones plaquetarias en trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y la sepsis.5-8

En 2018, Obeso et al. realizaron un análisis multi-ómico con muestras de pacientes alérgicos estratificados por gravedad y encontraron evidencias que apuntaban a la asociación de la inflamación alérgica grave con la alteración de las funciones plaquetarias9. Como células anucleadas, las plaquetas pueden sintetizar un número limitado de proteínas a partir de su ARNm precargadopero la inflamación puede alterar el panorama transcripcional de las plaquetas, como se ha observado en las plaquetas humanas durante la sepsis10.Conjuntamente, la activación plaquetaria se asocia a fuertes cambios metabólicos, especialmente en el metabolismo lipídico11. La señalización lipídica plaquetaria es clave en trastornos inflamatorios como la sepsis. Sin embargo, el contenido lipídico de las plaquetas y su implicación en la inflamación alérgica era un campo inexplorado.

Recientemente, se ha demostrado que las plaquetas son una fuente de mediadores proinflamatorios que diferencian a los pacientes alérgicos graves de los leves y que revelan tanto nuevos mecanismos de regulación inmunitaria como posibles biomarcadores novedosos12.En este estudio, se realizó un fenotipado multi-ómico del plasma rico en plaquetas (PRP) de pacientes alérgicos respiratorios estratificados en graves y leves, y de un grupo de sujetos no alérgicos. Los resultados de la lipidómica mostraron que las plaquetas de pacientes alérgicos graves presentaban niveles elevados de ceramidas, fosfoinositoles, fosfocolinas y esfingomielinas. Por el contrario, mostraban nivelesdismunidos de precursores de eicosanoides. Los resultados de transcriptómica mediante RNAseq confirmaron la sobreexpresión de ARNm de genes relacionados con la activación plaquetaria y el metabolismo del ácido araquidónico en los fenotipos graves. El análisis de las rutas biológicas indicó la alteración de las vías inflamatorias NOD, MAPK, TLR, TNF e IL-17 en el fenotipo grave. Además, las proteínas P-Selectina e IL-17AF estaban aumentadas en el fenotipo grave. Los resultados mostraron que las plaquetas de pacientes alérgicos graves son fuente de lípidos proinflamatorios y presentan marcadores genéticos y proteicos relacionados con una alta activación plaquetaria.

Por otro lado, las plaquetas activadas liberan vesículas extracelulares (EVs) que a diferencia de las plaquetas pueden atravesar las barreras endoteliales y extender su alcance y potencial impacto a otros fluidos y tejidos13. Las EVs son partículas con membrana lipídica con un papel crucial en la comunicación intercelular. Estas partículas transportan proteínas, metabolitos y ácidos nucleicos que son transportados desde la sangre a diferentes tejidos, lo que puede impactar en la respuesta inmunitaria14.

El contenido metabólico de las EVs de plaquetas (PL-EVs) de pacientes con alergia respiratoria grave ha sido recientemente estudiado15. En este trabajo se aislaronPL-EVs de PRP de pacientes con alergia respiratoria grave, leve y de sujetos no alérgicos. Se demostró que las PL-EVs de todos los grupos experimentales eran similares en cuanto a concentración y tamaño de las PL-EVs, y la concentración de proteínas y ARN que contenían.  Posteriormente se realizó un análisis metabolómico de su contenido mediante cromatografía de líquidos y cromatografía de gases, ambas acopladas a espectrometría de masas. Los resultados del estudio mostraron que los grupos de PL-EVs que más se diferenciaban entre si eran el de sujetos no alérgicos y el de pacientes alérgicos graves, siendo la mayoría de los metabolitos diferenciales encontrados fosfolípidos y lisofosfolípidos. También se encontraron metabolitos como la L-carnitina, los triglicéridos y una ceramida que estaban disminuidos en las PL-EVs de los pacientes graves a comparación de leves. Estos metabolitos están relacionados con rutas biológicas como transporte de vesículas, señalización celular y respuesta inmune, lo que sugiere que la carga metabólica diferencial de las PL-EVs de los pacientes alérgicos podría tener un papel en la inflamación.  

En conjunto, las plaquetas y las PL-EVs de los pacientes alérgicos transportan lípidos y metabolitos específicos según el grado de inflamación de los pacientes alérgicos, lo que abre nuevas vías deinvestigación para caracterizar la progresión de la inflamación alérgica.

Bibliografía

http://www.thehistoryblog.com/archives/14881

En nuestro sistema sanitario, las consultas de Inmunología atienden principalmente pacientes con una respuesta inmunitaria deficiente. Las inmunodeficiencias primarias (IDP) asociadas a errores innatos de la inmunidad son una causa importante de estas consultas, pero no la única. En la práctica clínica, en la mayoría de los casos, habrá que buscar una causa secundaria de la misma.

Las inmunodeficiencias primarias se incluyen bajo el concepto más global de errores innatos de la inmunidad (EII), que representa un grupo de más de 485 enfermedades definidas genéticamente (1). La inmunodeficiencia secundaria (IDS) podría definirse como una alteración transitoria o persistente de la función de las células o tejidos del sistema inmunitario, causada por factores extrínsecos al mismo (2). Estos grupos de factores incluyen agentes ambientales, malnutrición, trastornos metabólicos, uso de medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores, infecciones crónicas, neoplasias malignas, traumatismos graves o simplemente el envejecimiento. El enfoque inicial recomendado para la valoración de una IDS sigue las mismas directrices que en el caso de las IDP. Los hallazgos de la historia clínica, en particular los patrones de infecciones, y los hallazgos en la exploración física son esenciales para guiar la evaluación del sistema inmunitario.

Dentro de las causas de IDS, la generalización del uso de agentes biológicos inmunomoduladores para tratar enfermedades autoinmunes, inflamatorias o neoplasias hematológicas en las últimas dos décadas, se ha acompañado de un mayor riesgo de infecciones e inmunodeficiencias secundarias (3); el abordaje de este importante tema en una entrada a un blog es complicado como revisión sistemática, así que optaré por una exposición narrativa.

Examinar qué enfermedades infecciosas acompañan a una determinada inmunodeficiencia primaria ha permitido obtener información valiosa sobre los componentes del sistema inmunológico que son claves en la respuesta frente a microrganismos particulares. Gracias a ello sabemos que los defectos en moléculas críticas en la ontogenia, activación y proliferación de los linfocitos T, como las mutaciones en el gen IL2RG del cromosoma X humano, que codifica la cadena gamma común (γc) del receptor de interleucina-2 (IL-2R), o una inactivación mutación en la quinasa Jak3, que se asocia físicamente con γc, causan una depleción profunda en la función del sistema inmune, que de forma sindrómica se denomina Inmunodeficiencia combinada severa. Los defectos en el desarrollo de las células B, como la mutación en el gen que codifica una proteína tirosina quinasa llamada BTK (tirosina quinasa de Bruton), que transduce la señal a través del receptor de células pre-B, provocan deficiencias en la producción de anticuerpos que causan una incapacidad para eliminar bacterias extracelulares y algunos virus cuya eliminación eficaz requiere anticuerpos específicos.

Es instructivo considerar los defectos inmunológicos en el contexto de los principales tipos de inmunidad afectada, ya que estos pueden conducir a distintos patrones de infección y enfermedad clínica.

Las terapias biológicas no causan La inmunosupresión global característica de la terapias inmunosupresoras clásicas como los glucocorticoides, azatioprina, metotrexato o ciclosporina (4). Del mismo modo a cómo actúan las mutaciones específicas en cada IDP, las terapias biológicos se dirigen selectivamente a células y vías del sistema inmunitario para lograr efectos terapéuticos específicos, pudiéndose comportar en ciertos casos como fenocopias de la IDP original.

Por ejemplo, el OKT3 (muromonab-CD3) es un anticuerpo monoclonal IgG2 murino que se une a la cadena CD3-epsilon del complejo receptor de células T-CD3 y produce una linfopenia rápida y profunda de las células T (4). Como cabría esperar, la inmunosupresión asociada provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones, en particular por virus herpes y bacterias. Igualmente, Alemtuzumab (anti-CD52) es un anticuerpo monoclonal humanizado utilizado para la terapia de inducción del trasplante de órganos sólidos, depletor de células T.

Basiliximab es un monoclonal contra la cadena alfa del receptor de la interleucina (IL)-2 (CD25). La activación de las células T conduce normalmente a una regulación al alza del receptor de IL-2 de alta afinidad que implica la expresión de la cadena alfa del receptor de IL-2 (CD25) que se asocia con las cadenas beta y gamma del receptor de IL-2. Basiliximab inhibe la generación de células T citotóxicas antígeno-específicas.

Las células T necesitan dos señales para activarse. La primera implica la unión directa del receptor de antígeno de la célula T (TcR) con el complejo formado por el péptido antigénico y determinadas moléculas de superficie (moléculas HLA), presentado por las células presentadoras de antígeno (APC). La segunda señal implica vías coestimuladoras específicas. El CD28 de las células T se une a sus ligandos, el CD80 (B7-1) y el CD86 (B7-2), en las APC. La presencia de ambas señales proporciona una señal de activación a las células T. Por el contrario, la molécula CTLA-4 en las células T compite por la unión a las mismas moléculas CD80/CD86, y esta interacción provoca la supresión de la activación. Abatacept y Belatacept son proteínas de fusión del dominio extracelular de CTLA-4 humano unido a una porción Fc modificada de IgG1 humana (CTLA-4-Ig), que interfieren la activación de las células T interrumpiendo la coestimulación CD28. Abatacept no obstante tiene un perfil de seguridad bien establecido en diferentes ensayos y metanálisis. Belatacept por su parte, con mayor capacidad de unión a CD80/CD86, no debe administrarse a pacientes con serología de VEB negativa candidatos a trasplante de un donante con serología VEB positiva, por el mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos asociados a VEB (4).

Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas no receptoras, cruciales en el desencadenamiento de las señales generadas por el receptor de diversas citoquinas y transducidas aguas abajo a través de las proteínas STAT (transductoras de señales y activadoras de la transcripción). Las STAT fosforiladas se disocian de sus subunidades receptoras y se translocan al núcleo celular para regular la transcripción génica. La familia JAK se compone de cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (Tyk2). Tofacitinib, inhibidor JAK aprobado para la artritis reumatoide que actúa principalmente sobre JAK1 y JAK3, se ha asociado con un mayor riesgo de infección por herpes zoster (4).

Con respecto a las células B, Ibrutinib es una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). El ibrutinib se une a la actividad de la BTK y la inhibe de forma irreversible, impidiendo así tanto la activación de las células B como la señalización mediada por éstas. La BTK es necesaria para la señalización del receptor de células B, desempeña un papel clave en la maduración de las células B. Se han descrito casos de neutropenia e hipogammaglobulinemia. Igualmente, Idelalisib interrumpe la señalización del receptor de células B, de forma similar a ibrutinib, aunque a través de la inhibición de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-cinasa. Idelalisib se asocia a un aumento de las infecciones oportunistas (4). Belimumab por su parte, es un anticuerpo monoclonal humano que se une al BlyS humano soluble e inhibe su actividad biológica. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con LES. La celulitis y la neumonía son las infecciones graves más frecuentes (4).

Pero sin duda, la familia de biológicos con más impacto en la casuística de las consultas de inmunodeficiencias son los anti CD20 y en particular, rituximab. Este anticuerpo monoclonal quimérico (Ig)G1 CD20 específico actúa sobre las células B desde la fase pre-célula B hasta la fase pre-célula plasmática.  Rituximab agota las células B de la sangre periférica, y su normalización posterior suele requerir de seis a nueve meses o más, con una variabilidad significativa entre pacientes. Con las células B deplecionadas, la capacidad del paciente para responder a las vacunas, en particular de polisacáridos, se ve afectada. Además, es frecuente cierto grado de hipogammaglobulinemia transitoria, que en algunos pacientes es persistente y significativa clínicamente, dando lugar a infecciones que requieren profilaxis antibiótica y/o terapia sustitutiva (4).

Así, hasta un largo etcétera de terapias biológicas que actúan selectivamente sobre la vía de diferentes citoquinas (interleuquina 6, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 4 y 13, interleuquina 17), integrinas (alfa-4 integrinas, CD11 alfa), o proteínas del complemento, entre otros, bloqueando con una precisión quirúrgica el normal funcionamiento del sistema inmune.

Disponemos de evidencias y de herramientas para tratar de disminuir el riesgo de IDS asociado al uso de medicamentos biológicos. Este riesgo se debe prevenir con profilaxis antibiótica adecuada, y se debe prever mediante una planificación del programa de vacunación adaptada al tipo de defecto en la respuesta inmune descrito para el fármaco.

Igualmente, las recomendaciones en cuanto a vacunación de pacientes en grupos de riesgo, tanto centrales como de las comunidades autónomas, deberían estar actualizadas acorde a la evidencia disponible e integrar la opinión de expertos con conocimiento en el funcionamiento del sistema inmune y en el mecanismo de acción de estos fármacos.

REFERENCIAS

1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Oksenhendler E, Picard C, Puel A, Puck J, Seppänen MRJ, Somech R, Su HC, Sullivan KE, Torgerson TR, Meyts I. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022 Oct;42(7):1473-1507. doi: 10.1007/s10875-022-01289-3. Epub 2022 Jun 24. PMID: 35748970; PMCID: PMC9244088.
2. Tuano KS, Seth N, Chinen J. Secondary immunodeficiencies: An overview. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021 Dec;127(6):617-626. doi: 10.1016/j.anai.2021.08.413. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34481993.
3. Cannon L, Pan A, Kovalick L, Sarkissian A, Wu EY. Secondary immunodeficiencies and infectious considerations of biologic immunomodulatory therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023 Jun;130(6):718-726. doi: 10.1016/j.anai.2023.02.010. Epub 2023 Feb 18. PMID: 36801438; PMCID: PMC10247415.
4. https://www.uptodate.com/contents/secondary-immunodeficiency-induced-by-biologic-therapies (acceso abril/2024).

ALFA TRIPTASEMIA HEREDITARIA (HaT), UNA ENTIDAD EMERGENTE EN ANAFILAXIA.

La alfa triptasemia hereditaria es un rasgo genético que ha supuesto un nuevo biomarcador a tener en cuenta, sobre todo entre los pacientes que tienen anafilaxia.

Sin embargo, su diagnóstico está limitado a algunos centros especializados y sus implicaciones clínicas continuan en exploración.

1. TRIPTASA.

La actividad tripsina-like se describió por primera vez en mastocitos (MC) en 1960 empleando técnicas histoenzimáticas.(1) Posteriormente, en 1981, se demostró esta misma actividad en los MC humanos de tejido pulmonar,(2) se aisló la enzima con una pureza en torno al 90% y se denominó triptasa (EC 3.4.21.59). La triptasa es producida y almacenada principalmente por los MC, y en una mínima cantidad por los basófilos.(3)

Las protriptasas (α y β) son enzimáticamente inactivas y se liberan de forma constitutiva al plasma, constituyen lo que se determina como triptasa sérica basal (sBT). Tras un proceso de maduración, se producen las triptasas maduras (tetrámeros enzimáticamente activos que forman complejos con la heparina), que se acumulan en los gránulos de los MC. Los tetrámeros activos de β-triptasa y α/β triptasa, se liberan al medio extacelular tras la desgranulación secundaria a la activación mastocitaria, y su determinación resulta de gran utilidad en el diagnóstico de anafilaxia.(4)

Los tetrámeros de  β-triptasa madura se comportan como serín proteasas, que actuando sobre el complemento, algunas citoquinas, el fibrinógeno, el cininógeno, prostromelisina y los receptores activados por proteasas (PAR), pueden inducir los siguientes efectos: la proliferación de fibroblastos y músculo liso, la degradación de la matriz extracelular, el reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos, la estimulación de células nerviosas y epiteliales, la angiogénesis y la fibrinogenolisis.(5) Sin embargo, los tetrámeros de α-triptasa madura son inactivos.(5,6)

Los heterotetrámeros de α/β triptasa madura, también tienen actividad peptidolítica, siendo su diana los PAR2 presentes en células endoteliales e induciendo extravasación in vitro; y los EMR2 (like module–containing mucin-like hormone receptor-like 2) receptores (proteínas G mecanosensitivas) presentes en la superficie de los MC. La unión de los heterotetrámeros de triptasa madura a este receptor inducen la escisión de la subunidad α del EMR2, y desencadenan la desgranulación mastocitaria(5), mecanismo que se ha relacionado con la urticaria vibratoria.(7) El incremento del número de copias de α-triptasa aumenta la proporción de heterotetrámeros frente a los homotetrámeros llevando a una sobre activación de estos receptores.(8)

La técnica comercial actualmente disponible para la detección de triptasa (ThermoFisher Scientific) es un inmunoensayo que utiliza dos anticuerpos anti-triptasa (el B12 que se emplea para la captura y el G4 para el revelado) siendo el límite inferior de detección de la técnica de 0,5 ng/mL. Esta técnica cuantifica la triptasa total sin distinguir entre formas maduras o precursores, ni isoformas α y β en los fluidos biológicos. El punto de corte establecido para los valores séricos basales de triptasa (sBT) en sujetos sanos es de 11.4 ng/mL.(4)

2. ALFA TRIPTASEMIA HEREDITARIA (HαT).

La triptasa en humanos se codifica por 4 genes parálogos TPSG1 (alelos γ), TPSB2 (alelos β2 y β3), TPSAB1 (alelos α y β1), y TPSD1 (alelos δ) localizados en el cromosoma 16p13.3. Presenta diferentes isoformas: α-triptasa, β-triptasa, δ-triptasa y γ-triptasa. El genotipo normal para α y β triptasa contiene 4 copias de los genes, incluyendo estas variaciones 0α:4β, 1α:3β y 2α:2β.(4,9)

También se han descrito variaciones en el número de copias que codifican la β-triptasa, sobre todo en algunos grupos raciales, pero estas variaciones no se asocian con elevaciones de la sBT en las familias. Mientras que, los valores elevados de sBT heredados con patrón dominante en una familia, se asocian con un alelo portador de un gen TPSAB1 que codifica α-triptasa, y se trata de HαT incluso aunque se detecten copias extra de β-triptasa. (4) (Figura 1).

La alfa triptasemia hereditaria (HaT) fue descrita en 2016.(10) Se caracteriza por presentar un número aumentado de copias del gen TPSAB1 que codifica la α-triptasa, tiene un patrón autosómico dominante, se ha descrito en el 4-7% de donantes sanos,(4,6) y asocia un leve predominio entre el género femenino.(11) Los pacientes con HαT suelen tener cifras basales de triptasa (sBT) >11.4 ng/mL; aunque existen casos con valores normales de triptasa (raramente <8 ng/mL). Se recomienda realizar el estudio de HaT en aquellos individuos con sBT >8 ng/mL;(12–14) este punto de corte ha demostrado una sensibilidad del 94% y una especificidad del 100% para detectar copias extra del gen TPSAB1.(12)

Se ha detectado una relación entre el número de copias extra del alelo α del gen TPSAB1 (hasta 4 copias extra) y los niveles de sBT, en familias con HαT⁺. Parece seguir un patrón por el cual las duplicaciones implican unos niveles de sBT de 15 ± 5 ng/mL, las triplicaciones de 24 ± 6 ng/mL, y las cuadruplicaciones de 37 ± 14 ng/mL.(4)

Además, los valores elevados de sBT se pueden encontrar en otras patologías como las mastocitosis sistémicas (MS), neoplasias mieloides e insuficiencia renal.(7) También se ha publicado en varios estudios, la relación entre los niveles elevados de sBT con la prevalencia y la gravedad de anafilaxia, sin embargo, estos datos deben interpretarse con cautela ya que en muchos de ellos no se ha valorado la presencia concomitante de MC clonales ni de HαT⁺.(4) En cambio, sí que resulta clara la relación entre HαT⁺ y las anafilaxias graves desencadenadas por veneno de himenóptero, otras alergias IgE mediadas, así como la asociación con MS.(4)

3. GENOTIPADO DE HαT MEDIANTE PCR DIGITAL.

Las PCR (reacción en cadena de la polimerasa) digital, es una tecnología de última generación que se emplea para la cuantificación de ADN de forma reproducible y sensible, y se recomienda para analizar la variación del número de copias. Para llevar a cabo las mediciones, la muestra se divide en particiones, de forma que en cada una de ellas haya cero, una o varias moléculas diana presentes en cada reacción individual. Cada partición es analizada después de un ciclado de PCR en punto final para detectar la presencia (reacción positiva) o ausencia (reacción negativa) de una señal de fluorescencia. Finalmente, se calcula el número absoluto de moléculas presentes en la muestra, sin que los resultados dependan de una curva estándar, de este modo se reduce el error y se incrementa la precisión.(15) Existen en el mercado dos tipos de PCR digital: “Dropled digital PCR (ddPCR)” y “arraybased PCR”. La diferencia principal entre los dos modelos se debe a la estrategia diseñada para la división de la muestra: mediante la formación de gotas tipo emulsión, o mediante el uso de chips compuestos por micropocillos.(16)

Esta técnica detecta las secuencias α y β en los locus de TPSAB1 y TPSB2, a partir de DNA genómico (gDNA) se puede extraer tanto de sangre periférica como de MO.(6) Existe un KIT comercial para conseguir el DNA a partir de un “swab bucal”(17) y posteriormente proceder al estudio de las variaciones en el número de copias de TPSAB1; sin embargo, puede ocurrir que este método se encuentre limitado por problemas de daños y contaminación de las muestras.

4. FENOTIPOS DE HαT.(18)

La expresión clínica de HαT puede ser muy variable, desde sujetos asintomáticos (descrito en el 4% de donantes sanos de población española(6), y 1/3 de los portadores) hasta cuadros de anafilaxia grave.(11)

En una reciente revisión, se ha descrito que los síntomas que  con mayor frecuencia presentan los pacientes con HαT incluyen: 1) síntomas neuropsiquiátricos (depresión 59%, alteraciones del sueño 69% y alteraciones de memoria 59-68%); 2) síntomas gastrointestinales (colon irritable 30%-60%, nauseas 51%, y reflujo 49%-77%); 3) síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios (flushing 47%, prurito 69%, urticaria 37%, y anafilaxia 14-28%); 4) hiperlaxitud articular 28%; 5) disfunción del sistema autónomo 34% (hipotensión ortostática, palpitaciones, taquicardia, presincope, síncope), y 6) síntomas constitucionales (dolor crónico, astenia 85%).(18,19)

Algunos de los síntomas descritos, aunque se encuentren con una elevada prevalencia, son difíciles de validar como secundarios a HαT⁺.(18)

Además, los síntomas de HαT⁺, en muchas ocasiones se pueden superponer con lo que se producen por activación mastocitaria. En este sentido, hay que tener en cuenta que los fenotipos hasta ahora asociados a HαT⁺ son muy heterogéneos, y que la mayoría de los casos descritos provienen de centros monográficos en patología mastocitaria y/o síndromes genéticos, por lo que es probable la existencia de sesgos en los datos obtenidos a partir de estas poblaciones.(4)

Sí que ha sido validado que los individuos con HαT⁺ tienen una mayor prevalencia de reacciones de hipersensibilidad inmediata sistémicas. (18)

4.1 HαT Y ANAFILAXIA

La elevación aguda de triptasa es un biomarcador de anafilaxia. El aumento de los valores de sBT triptasa en un 20 % + 2 ng/ml sobre el valor basal de cada individuo en el periodo comprendido entre 1-4 horas desde el inicio del cuadro agudo, es el criterio para confirmar activación mastocitaria y anafilaxia.(20) Esta fórmula tiene una elevada sensibilidad y es útil para identificar anafilaxia en los individuos con exposición parenteral al alérgeno.(21) Sin embargo, se encuentra limitada en algunas circunstancias como en la población pediátrica con alergia a alimentos, y pacientes con reacciones no IgE mediadas. Además, la variabilidad de los niveles de sBT en cada individuo a lo largo del tiempo no está bien estudiada.(22)

Por otra parte, diferentes estudios han identificado los niveles de sBT como un biomarcador asociado con el aumento en la prevalencia y la gravedad de la anafilaxia tras picaduras de insectos (sobre todo himenópteros),(4) y en alergia alimentaria infantil.(23)

HαT⁺ es el primer modificador genético hereditario descrito para la anafilaxia, que se asocia con un incremento en el riesgo para reacciones alérgicas graves al veneno de himenóptero con un riesgo relativo=2; así como un incremento del riesgo para la anafilaxia idiopática grave(12) y la anafilaxia grave desencadenada por alimentos en niños.(24)

Se ha estimado una prevalencia de HαT⁺ ≥8.5% en los pacientes con anafilaxia por veneno de himenóptero (HVA) en los que se ha descartado una patología mastocitaria clonal. Además, HαT⁺ no parece influir en la frecuencia de sensibilización al veneno de himenóptero, sólo influye en la gravedad de la reacción entre los individuos sensibilizados.(25)

También se ha descrito una mayor prevalencia de HαT⁺ en la anafilaxia idiopática (17%)(25) y en la anafilaxia desencadenada por alimentos en población infantil.(24)

4.2 HαT Y PATOLOGÍA MASTOCITARIA.

HαT⁺ está asociado a la presencia de patología mastocitaria clonal, encontrándose entre el 12-21% de los pacientes con síndrome de activación mastocitaria clonal (cSAM) y/o MS, sobre todo con formas no avanzadas de la enfermedad -MS indolentes (MSI) y MS quiescentes-.(11)

Un estudio realizado en población adulta española, ha descrito la prevalencia de HαT⁺ en el 29% de SAM no clonales (ncSAM) y el 18% de las mastocitosis. Entre los casos con mastocitosis, la detección de HαT⁺ es significativamente más frecuente (21% vs. 10%) entre los casos con la mutación D816V de KIT restringida a mastocitos vs. los casos con la mutación D816V de KIT multilineal. Además, entre los pacientes con mastocitosis, su cuadro clínico debutó con anafilaxia en el 76% vs. 65% (p = 0.18) de los HαT⁺ vs. HαT^–.(6)

El mecanismo subyacente entre ambas entidades no es conocido, pero se ha planteado la hipótesis de que pudiera ser secundario al efecto de mitógeno del exceso de triptasa sobre el microambiente de la médula ósea (MO), promoviendo la selección de los clones aberrantes de MC.(11)

Los pacientes HαT⁺ con MS tienen una frecuencia de HVA del 30%, y una prevalencia de anafilaxia grave con síntomas cardiovasculares del 35.5%.(11) Así mismo, en población española se ha descrito que los pacientes con mastocitosis tienen una frecuencia de anafilaxia por alimentos del 15% en HαT⁺ vs. 5% en HαT^– (p=0.013).(6)

Si se valora la patología mastocitaria global (clonal y no clonal), se ha descrito que la frecuencia de anafilaxia aumenta progresivamente desde los casos que no tienen alelos para α-triptasa (58%), los que tienen 1 alelo (65%), quienes tienen 2 alelos (72%) y aquellos que tienen ≥3 copias de este alelo (84%). En este estudio, también se describe, que si se analizan sólo los casos HαT⁺, la frecuencia de anafilaxia es mayor en los que tienen ≥3 copias vs. 2 copias de α-triptasa (82% vs. 61%; p=.017).(6)

5. MANEJO DE HAT

Actualmente, para controlar los síntomas que habitualmente presentan los pacientes HAT⁺, se recomienda emplear el tratamiento antimediador que se suele emplear en la patología mastocitaria.(4) Se ha empleado con éxito el Omalizumab en casos plurisintomáticos complejos, consiguiendo la resolución de la urticaria y de la anafilaxia en el 94% de los pacientes.(13)

MTPS9579A, es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 anti-triptasa, que inhibe selectivamente la actividad de la triptasa al disociar los tetrámeros activos en monómeros. Este anticuerpo anti-triptasa reduce la gravedad de la anafilaxia IgE mediada en un modelo murino humanizado.(26) Además, se ha desarrollado un modelo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) para elegir la dosis de anticuerpo anti-triptasa MTPS9579A en pacientes con asma moderado-grave que permite predecir el nivel de exposición y de supresión de la triptasa en los tejidos diana.(27)

Otros estudios, describen anticuerpos monoclonales dirigidos a los receptores inhibidores de los mastocitos, como Siglec-8 (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 8) [Lirentelimab/AK002], Siglec-6 [AK006], y CD200R [LY3454738].(28)

La eficacia y seguridad de Lirentelimab ha sido evaluado en ensayos clínicos con diferentes patologías en las que participan los mastocitos (incluyendo MSI, urticaria crónica espontanea, dermografismo sintomático, y conjuntivitis alérgica); en todos ellos los pacientes refieren mejoría se los síntomas.(28)

LY3454738 no demostró superioridad frente a placebo en un estudio fase II de urticaria crónica, por lo que esta línea de investigación se ha cerrado. Sin embargo, está pendiente de publicarse sus resultados en un estudio fase I en dermatitis atópica.(28)

AK006 inhibe la anafilaxia IgE mediada en modelos murinos.(28)

Todos estos anticuerpos, podrían abrir líneas de tratamiento de la anafilaxia y de los síntomas de HαT⁺ en el futuro.

FIGURAS.

Figura. Genotipos de triptasa codificados por TPSAB1 y TPSB2. (18)

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Este documento de consenso ha sido realizado en el seno de una Task Force de la EAACI en la que han participado expertos de diferentes países europeos en la evaluación de reacciones alérgicas a medicamentos (RAM) y en el test de activación de basófilos (TAB) en este tipo de reacciones. Este trabajo parte del desafío que hoy día representa la evaluación de este tipo de reacciones, específicamente las reacciones inmediatas (RAIM), debido a su complejidad y a la necesidad de un test in vitro de utilidad sobre todo en las reacciones graves.

Actualmente existe un consenso sobre la utilidad del TAB en la evaluación de RAIM, sin embargo, aunque se han publicado estudios sobre su uso para diferentes tipos de fármacos, los protocolos aún no están completamente estandarizados en términos de identificación celular y marcadores de activación, momento ideal de su realización, factores que influyen en la activación de los basófilos, así como las concentraciones y manejo de los fármacos. Todo ello hace que el uso de esta técnica no se haya trasladado aún a la práctica clínica de forma amplia.

En este trabajo se realizó en primer lugar una encuesta de opinión sobre el uso y utilidad del TAB en RAIM. A partir de los resultados de esta encuesta, sobre las necesidades que surgieron, el grupo de trabajo ha realizado este documento de consenso aportando una serie de recomendaciones de uso del TAB de forma específica a la alergia a fármacos.

La encuesta fue respondida por profesionales de 14 países la mayoría alergólogos de los cuales un 58% indicaron que usaban el TAB en su práctica clínica para evaluar RAIM tanto en adultos como en niños. Además, revelaron su uso preferente en las reacciones graves. Sin embargo, sólo el 34% de los participantes tenía acceso a TAB en su propio centro.

La conclusión de la encuesta realizada indica que el TAB es un ensayo de citometría de flujo que mide la expresión de marcadores de activación/desgranulación en basófilos sanguíneos antes y después de la incubación con fármaco/alérgeno que representa una alternativa más segura a la provocación con fármacos y en aquellos casos particulares, donde podría ser el único test diagnóstico disponible. Sin embargo, presenta una serie de limitaciones entre las que se encuentra: falta de disponibilidad de un citómetro de flujo y de personal con experiencia en el test. Además, se observa que no existen protocolos estandarizados que considere aspectos específicos como la naturaleza hapténica de los fármacos (compuestos de bajo peso molecular), el bajo nivel de IgE específica sérica o capacidad de inducción de la activación de basófilos que garanticen una correcta ejecución e interpretación de los resultados.

A partir de estos resultados, el grupo de expertos ha trabajado en diferentes aspectos que han de ser tenidos en cuenta a la hora de realizar el TAB en la evaluación de RAIM realizando una serie de recomendaciones basados en el nivel de evidencia:

1. Aspectos técnicos de BAT en la evaluación de RAIM que difieren en muchos casos a cuando se usa el TAB para la evaluación de alérgenos: Uso de sangre fresca y anticoagulantes, manejo de los fármacos para la estimulación de basófilos, concentraciones de fármacos, marcadores de selección o de activación de basófilos, uso de IL-3 para aumentar la activación, modo de interpretación de los resultados, posible interferencia con tratamientos del paciente, posibilidad de obtención de resultados falsos negativos.
2. Aspectos específicos del BAT según el fármaco implicado ya que el TAB puede variar significativamente según el fármaco, protocolo aplicado y umbral de decisión, presentación clínica y tiempo transcurrido entre la reacción y la realización de la prueba. Además, el lugar del TAB en el algoritmo de diagnóstico no es uniforme y, en ocasiones, controvertido. Por ello, las recomendaciones se han discutido de forma independiente para cada fármaco, incluyendo los mas frecuentemente implicados como betalactámicos, relajantes musculares, fluoroquinolonas, clorhexidina, opioides, medios de radiocontraste, quimioterápicos, agentes biológicos, antiinflamatorios no esteroideos o la vacuna del COVID y sus excipientes.

Aunque existen evidencias de que TAB ofrece un valioso complemento de diagnóstico seguro para los pacientes con reacciones inmediatas a medicamentos, su posición en el algoritmo de diagnóstico varía mucho según la clase de fármaco estudiado y la población de pacientes (fenotipo, geografía, edad). Además, puede aportar un valor añadido en el conocimiento sobre el mecanismo inmunológico implicado y mejorar nuestra comprensión sobre las estrategias de desensibilización. La estandarización del TAB y su análisis es importante si queremos generalizar más allá del laboratorio individual.

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Cuando una enfermedad infectocontagiosa presenta una amplia capacidad de diseminarse, el aumento de la morbi-mortalidad puede llegar a ser considerable. Los efectos adversos relacionados con la administración de una vacuna en desarrollo durante dicho período pueden ser aceptados por un balance riesgo-beneficio (efecto secundario vs efecto protector) para alcanzar el control de la enfermedad y su diseminación. Una vez que el uso de la vacuna lleva al descenso dramático de la enfermedad, los efectos adversos parecen presentarse de forma más frecuente, disminuyendo la aceptación de la misma por parte de la población.

Pandemia y enfermedad

El coronavirus es un patógeno importante que afecta tanto a los humanos como a los animales. A finales del año 2019 se identificó una nueva cepa de coronavirus como causa de brotes de Neumonía en Wuhan (China), con una rápida diseminación, resultando en una epidemia a lo largo de todo el país. En febrero de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) asignó a la enfermedad el término de infección por la COVID-19, caracterizado por el desarrollo de un síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) con alta tasa de morbimortalidad. Como ha ocurrido con otras pandemias en la historia de la humanidad se comenzó a desarrollar una vacuna para erradicar dicha enfermedad.

Las vacunas utilizadas durante la fase de emergencia (la pandemia COVID-19) fueron sometidas de manera rigurosa a los mismos pasos preclínicos y clínicos estandarizados que requiere todo ensayo clínico.

El punto clave en la creación de la vacuna contra el SARS-CoV-2 fue la proteína de superficie denominada Spike, dicho antígeno mayoritario se encuentra en la superficie del virus y es la que se une al receptor de la enzima de angiotensina tipo 2 (ECA-2) localizado en la superficie celular del huésped, favoreciendo la infección y replicación del mismo. Los anticuerpos generados durante las fases de la respuesta inmune, van dirigidos contra dicha proteína evitando así la unión de la proteína spike a la célula huésped (ECA-2) y la fusión de las partículas víricas a la membrana celular, favoreciendo de esta manera la neutralización del virus.

En la actualidad se dispone de dos tipos de vacunas: 2 vacunas de ARNm (Ácido Ribonucleico mensajero),  la vacuna de COVID-19 Moderna y PFizer-BioNTech y por otro lado, la vacuna de proteína recombinante monovalente ( Novavax COVID-19).

Según las recomendaciones de la CDC (Centro de Control y Prevención de Enfermedades) y la OMS (Noviembre 2023), establecen vacunar a todos los individuos a partir de los seis meses de edad con las vacunas disponibles del período actual 2023-2024 (nuevas variantes del virus). En particular, individuos mayores de 65 años, inmunocomprometidos y con diferentes comorbilidades asociadas, debido a que dicha población presenta mayor riesgo de desarrollar enfermedad grave al contraer la COVID-19.

El uso de las vacunas actuales se ha asociado a una reducción sustancial de desarrollar enfermedad grave, hospitalizaciones y muerte por dicha causa, incluso en el contexto de otras variantes que evaden parcialmente la respuesta inmune del huésped. Sin embargo, no todos los individuos presentan el mismo riesgo de presentar la enfermedad de forma grave.

Las personas con inmunodepresión moderada o grave tienen un mayor riesgo de padecer la COVID-19 (grave), independientemente de la edad, aunque el riesgo aumenta aún más con la edad. En la categoría de las personas con inmunodepresión moderada o grave se incluye a las personas con patología oncológica activa o trasplante de órgano, así como las personas con inmunodeficiencias que reciben tratamiento inmunosupresor. También se incluye a las personas con infección por el VIH con un recuento de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, con indicios de infección oportunista y que no reciben tratamiento contra el VIH o con una carga viral detectable.

Entre el grupo de riesgo alto, también cabe mencionar, pacientes con tratamiento inmunosupresor en curso para tumores sólidos o neoplasias hematológicas  (leucemia, linfoma o mieloma), o que lo hayan recibido en los 12 meses siguientes a la finalización de dicho tratamiento. También individuos receptores de trasplantes, es decir, personas que hayan recibido un trasplante de víscera u órgano sólido y que estén tomando un tratamiento inmunosupresor; personas que hayan recibido un trasplante de células madre (si no han pasado dos años desde el trasplante o si están tomando fármacos inmunosupresores). Inmunodeficiencias como por ejemplo, inmunodeficiencia primaria grave y diálisis crónica también se incluye en este grupo de riesgo.

La hoja de ruta de la OMS sobre el uso de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en el contexto de la variante ómicron y de la elevada inmunidad de la población incluida en la lista OMS de uso en emergencias, apuntan a que la eficacia real y la inmunogenicidad de las vacunas son menores en las personas inmunodeprimidas que en las inmunocompetentes, sin embargo, los nuevos datos probatorios indican que administrar una dosis adicional como parte de una pauta de primovacunación ampliada, refuerza la respuesta inmunitaria de algunas personas inmunodeprimidas. Las pruebas científicas publicadas, indican que en el caso de las personas inmunodeprimidas es necesario ampliar la pauta de primovacunación, por ejemplo, administrándoles más dosis que a las personas inmunocompetentes. El momento más adecuado para administrar la dosis adicional varía en función del entorno epidemiológico y del alcance y el momento del tratamiento inmunosupresor, y debe analizarse con el médico tratante.

Las adultas y adolescentes embarazadas conforman un grupo de prioridad alta, debido a los posibles efectos adversos de la COVID-19 para la madre, el feto y el bebé. Aunque el riesgo de enfermedad grave en la época de la variante ómicron es menor que en la época anterior, las mujeres embarazadas que han contraído la COVID-19 siguen teniendo un mayor riesgo de morbilidad materna grave o de desenlace adverso del embarazo, como el parto prematuro. También pueden presentar un mayor riesgo de mortalidad materna.

La cobertura de vacunación en los trabajadores de la salud ha aumentado considerablemente en todo el mundo. Se debe dar prioridad a los trabajadores de la salud, en particular a los que se encuentran en primera línea, que tienen contacto directo con los pacientes y a los empleados de los centros de atención de salud.

Al igual que en la población general, la tasa de letalidad por la COVID-19 entre los trabajadores de la salud aumenta con la edad. Todos los trabajadores de la salud que son adultos mayores o tienen comorbilidades o enfermedades que ocasionan inmunodepresión de moderada a grave deben permanecer en la categoría de prioridad alta para vacunarse.

Como ocurre con todos los productos farmacológicos, medicamentos, tratamientos de inmunoterapia, fármacos biológicos y vacunas, existe el riesgo de presentar reacciones adversas o reacciones de hipersensibilidad. En relación con la vacuna contra el SARS-CoV-2, una contraindicación absoluta de administrar la misma, sería haber presentado una reacción alérgica grave (anafilaxia) o presentar alergia con algún componente de la misma de forma previa.

Dado que las vacunas disponibles actualmente confieren una reducción escasa y de corta duración de los síntomas de la enfermedad y tienen poco efecto en disminuir la transmisión en dicha población, se deben adoptar otras medidas de control de infecciones para disminuir la transmisión y proteger a los pacientes vulnerables, como el uso de la mascarilla y el lavado de manos, entre otras medidas de protección. Así como asegurar que los familiares y contactos estrechos de dichos pacientes, estén vacunados para la enfermedad.

Beneficios de la vacunación

Protección contra el desarrollo de la enfermedad grave y muerte:

Se ha demostrado de forma amplia en los estudios observacionales basado en poblaciones, una reducción de las tasas de hospitalización y muerte en paciente vacunados en comparación con los no vacunados, así como una reducción del desarrollo de enfermedad grave (COVID-19). Además, una dosis de refuerzo genera el llamado efecto “booster”, protegiendo aún más el individuo y manteniendo la respuesta inmune  a lo largo del tiempo.

En el estudio de Link-Gelles R. (Updates on COVID-19 Vaccine Effectiveness during Omicron), se observó un riesgo de muerte mayor a causa de la COVID-19, de 7.3 a 16.3 veces más en pacientes no vacunados en comparación con los sujetos vacunados, con variaciones dependiendo de la cepa de SARS CoV-2 involucrada. En un estudio en Estados Unidos (Lin DY, Gu Y, Xu Y, et al. Association of Primary and Booster Vaccination and Prior Infection With SARS-CoV-2. Infection and Severe COVID-19 Outcomes, JAMA 2022), el riesgo de enfermedad grave en pacientes vacunados y muerte por la COVID-19 fue de 1.5 y 0.3 respectivamente. De igual forma se ha visto baja prevalencia de eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, ictus, etc) en pacientes vacunados con infección aguda por la COVID-19.

En conclusión, las vacunas contra el SARS CoV-2 son esenciales en la prevención y transmisión de la enfermedad, sobre todo en la población de riesgo anteriormente nombrada. Mantener la respuesta inmune a lo largo del tiempo mediante los planes de vacunación, favorece una mejor evolución clínica de la enfermedad, haciéndola más corta, menos sintomática y con menos posibilidad de diseminar el virus.

BIBLIOGRAFÍA

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• Lin DY, Gu Y, Xu Y, et al. Association of Primary and Booster Vaccination and Prior Infection With SARS-CoV-2 Infection and Severe COVID-19 Outcomes. JAMA 2022; 328:1415.
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• Middleton’s ALLERGY Principles and Practice. Volume 2. Eighth edition. Chapter 85. page 1384-1385.

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) suelen manifestarse con susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes, autoinflamatorias, alergia y tumores malignos (1,2). La última clasificación de las IDP reconoce 10 grupos, uno de ellos relativo a “deficiencias de anticuerpos” (Grupo 3) (1,2). Las inmunoglobulinas (Ig) A (IgA), M (IgM) y G (IgG) representan la defensa mediada por anticuerpos (3) en las infecciones causadas por microorganismos. Por lo tanto, las deficiencias selectivas o combinadas de IgA, IgM e IgG son responsables de procesos infecciosos recurrentes. Además, se asocian a la presencia de enfermedades autoinmunes y tumores malignos. Es bien conocido que niveles altos de inmunoglobulina E (IgE) están implicados en la respuesta inmune contra parásitos y enfermedades alérgicas, pero ¿qué pasa cuando los niveles de IgE son bajos? ¿no hay enfermedades similares asociadas a una deficiencia selectiva en la IgE (DSIgE)? En contraste con el resto de las inmunoglobulinas, no hay un nivel mínimo en el suero generalmente aceptado que permita establecer una deficiencia de la IgE. En diversos estudios en la literatura se han establecido diferentes puntos de corte para definir la deficiencia de IgE (4,5). De manera convencional, se considera que los valores normales de la IgE sérica están entre el límite de detección (<2 KU/L) hasta 100 KU/L de la mayoría de las técnicas de medición in vitro de rutina. Se puede establecer que hay un exceso de IgE (superior a 100 KU/L), pero no hay un límite consensuado que permita establecer una deficiencia. La mayoría de los especialistas no conceden ningún significado patológico a valores muy bajos de IgE sérica, incluso incuantificables por las técnicas analíticas de rutina (<2KU/L).

En la literatura médica antigua y reciente se señala como hecho destacable el que una IgE baja se asocia a menudo a deficiencias en otras inmunoglobulinas, en particular en pacientes con inmunodeficiencia común variable (IDCV), pero se desconocen los mecanismos implicados y por lo tanto no se disponen de biomarcadores concretos. En la clasificación de las inmunodeficiencias primarias atribuidas a deficiencia de anticuerpos, la presencia de valores bajos de IgE aparece citada pero siempre asociada a la presencia de deficiencias en las otras inmunoglobulinas (1,2). En ningún caso se prevé la posibilidad de que haya una inmunodeficiencia asociada a una deficiencia aislada de la IgE. Sin embargo, la posibilidad de que la deficiencia selectiva y aislada de la IgE pueda ser el marcador de la existencia de una inmunodeficiencia por anticuerpos con un impacto clínico relevante, ha sido recogida sólo en algunos pocos artículos, que analizan el papel potencial de la DSIgE de forma retrospectiva o prospectiva con un número limitado de casos y que no exploran los mecanismos patogénicos subyacentes (5-12). A pesar de estas limitaciones, muestran en la DSIgE una incidencia de infecciones respiratorias recurrentes, enfermedades autoinmunes, alérgicas y tumores similares a las descritas en pacientes con deficiencias de IgG, IgA e IgM, sugiriendo pues que la deficiencia aislada de IgE (<2KU/L) no es un hallazgo sin significado clínico. Muy al contrario, los pacientes con DSIgE parecen presentar una incidencia aumentada de infecciones, enfermedades autoinmunes y cánceres, al igual que el resto de los déficits de anticuerpos. Si se confirman estas observaciones en estudios prospectivos y sistemáticos como el que nos proponemos, la detección de valores bajos de IgE en suero (<2KU/L) se convertiría en una valiosa señal para identificar pacientes con disregulación inmunológica y riesgo de autoinmunidad o neoplasia, con un coste por el sistema sanitario muy reducido.

Actualmente estamos frente al reto de profundizar en la búsqueda de las causas de la DSIgE, establecer mejor el valor de este hallazgo en el diagnóstico y manejo de los pacientes que a menudo son pluripatológicos y establecer biomarcadores diagnósticos y/o pronósticos que acompañen a los niveles bajos de IgE.

Comité de Inmunología SEAIC

Bibliografía

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2. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A,et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):24-64. doi:10.1007/s10875-019-00737-x.
3. Megha KB, Mohanan PV. Role of immunoglobulin and antibodies in disease management. Int J Biol Macromol. 2021 Feb 1;169:28-38. doi: 10.1016 /j.ijbiomac. 2020.12.073.
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6. Smith JK, Krishnaswamy GH, Dykes R, Reynolds S, Berk SL. Clinical manifestations of IgE hypogammaglobulinemia. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997 Mar;78(3):313-8. doi: 10.1016/S1081-1206(10)63188-2
7. Famuyiwa F, Rubinstein I. Chronic sinopulmonary inflammatory diseases in adults with undetectable serum IgE in inner-city Chicago: a preliminary observation. Lung 2012; 190: 291-294
8. Magen E, Schlesinger M, David M, Ben-Zion I, Vardy D. Selective IgE deficiency, immune dysregulation, and autoimmunity. Allergy Asthma Proc 2014; 35: e27-e33 [PMID: 24717782 DOI: 10.2500/aap.2014.35.373
9. Ferastraoaru D, Bax HJ, Bergmann C, Capron M, Castells M, Dombrowicz D, et al. AllergoOncology: ultra-low IgE, a potential novel biomarker in cancer-a Position Paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Clin Transl Allergy. 2020 Jul 17;10:32. doi: 10.1186/s13601-020-00335
10. Picado, C.; Ortiz de Landazuri, I..; Vlagea, A.; Bobolea, I.; Arismendi, E.; Amaro, R.; Sellarés, J.; Bartra, J.; Sanmarti, R.; Hernandez‐Rodriguez, J.; et al. Spectrum of Disease Manifestations in Patients with Selective Immunoglobulin E Deficiency. J. Clin. Med. 2021, 10, 4160. https://doi.org/10.3390/jcm10184160
11. Agress A, Oprea Y, Roy S, Strauch C, Rosenstreich D, Ferastraoaru D, The association between malignancy, immunodeficiency and atopy in IgE deficient patients, The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (2023).
12. Pesqué D, March-Rodríguez Á, Curto-Barredo L, Soto D, Gimeno R, Pujol RM, Giménez-Arnau AM. Autoimmune Diseases and Low Baseline IgE in Chronic Spontaneous Urticaria: A Clinical and Therapeutic Prospective Analysis in Real-Life Clinical Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Sep 15:S2213-2198(23)01010-3. doi: 10.1016/j.jaip.2023.09.002. Epub ahead of print. PMID: 37716526.

Los doctores Almudena Matito y Luis Escribano, de la Red Española de Mastocitosis, han redactado una guía para el diagnóstico y tratamiento de los síndromes de activación mastocitaria, así como una guía de referencia rápida.

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ACTUALIZACIONES BASICAS EN PATOLOGIA ALERGICA

En este blog sobre “Actualizaciones básicas en la patología alérgica” queremos comentar un articulo publicado hace aproximadamente un año en el J Allergy Clin Immunol que nos parece relevante no solo por su contenido básico sino también por su diseño y elaboracion. La hipótesis de trabajo consiste en la posibilidad de que los niños alérgicos pueden tener alterada su capacidad de respuesta inmunológica  “natural” frente a determinados componentes bacterianos, lo que daría  lugar a una desviación en la maduración del sistema inmunológico, que impide el viraje de la respuestas neonatales con predominio Th2 hacia el predominio de las respuestas Th1 de la edad adulta.

El trabajo en cuestión ha sido realizado en Perth por la Prof. Meri Tulic    , University of Western Australia,  en la School of Paediatrics and Child Health (SPACH) y dirigido por la Prof. Susan L. Prescott   , destacada alergóloga con excelentes publicaciones en el campo de la alergia básica y clínica, formada en la escuela del Prof. Patrik Holt, en la misma Universidad de Perth.

La investigación  se realizó en colaboración con diferentes Centros y Universidades de Suecia y Reino Unido:  Tulic MK, Hodder M, Forsberg A, McCarthy S, Richman T, D’Vaz N, van den Biggelaar AH, Thornton CA, Prescott SL. Differences in innate immune function between allergic and nonallergic children: new insights into immune ontogeny. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):470-478.

El reconocimiento bacteriano por el sistema inmune “natural” o innato depende del buen funcionamiento de los receptores Toll que existen en determinadas células del sistema linfo monocitario (Fagocitos mononucleares, linfocitos B, células dendríticas, mastocitos y otras).  Estos receptores, alertan al sistema inmune sobre la presencia de los microbios, que detectan reconociendo los antígenos microbianos. El reconocimiento por los receptores Toll y la correspondiente activación celular pone en marcha la defensa primaria o “natural” y en definitiva, representa la primera barrera de los organismos frente a la invasión bacteriana.

El trabajo de Meri Tulic es un estudio caso-control en el que se analiza la respuesta de la inmunidad “natural” o “innata” frente a diferentes productos microbianos  que son ligandos de los receptores Toll, como el lipopolisacarido bacteriano o LPS de E. coli o componentes de las membranas bacterianas como el acido lipoteicoico o las partículas de zimosan o bien oligonucleótidos CpG´s no metilados y otros mas, de forma, que cada uno de esos ligandos es especifico para un tipo concreto del  repertorio de los receptores Toll, y una vez reconocido el ligando por su correspondiente receptor, se transmite la señal para la activación de la célula correspondiente y la liberación de las citocinas proinflamatorias.

El análisis de activación celular se realizo en 35 niños alérgicos seguidos desde el nacimiento hasta la edad de 5 años, frente a otros 35 controles sanos, en similares circunstancias.  Se han estudiado las dos vertientes de la respuesta inmune la “natural” o innata y la “adquirida”  o “adaptativa”  Para la primera, se estimularon las células mononucleadas de los pacientes con los ligandos citados anteriormente, específicos de los receptores Toll  (TLR 2, 3, 4, 2-6, 7/8, y 9)  y para la segunda se utilizó la estimulación celular in vitro con antígenos o alérgenos específicos como ácaros y albumina de huevo (OA). Lógicamente, la respuesta que se mide en cada caso es diferente.

En el primero o inmunidad “natural” se mide la síntesis in vitro de citocinas dependientes de TLR´s como la IL-1 beta, IL-6 y  el TNF alfa.  Por el contrario, para analizar el funcionamiento de la inmunidad “adquirida” o adaptativa, se mide la síntesis de IFN gamma y de IL-13, por las células mononucleares después de la estimulación antígeno específica y mitógenos. En la valoración de las respuestas no solo se analizaron las citocinas solubles sino además se realizó citometria de flujo para cotejar la correspondiente activación celular como consecuencia de la estimulación de los receptores TOLL en las células mononucleares.

Los resultados indican que los niños sanos tienen al nacer una débil respuesta “innata” o “natural”, con escasa producción de IL-1 beta y otras citocinas de la inmunidad “natural”. Con el paso del tiempo, esa respuesta “natural” madura, asemejándose a la de los adultos sanos, además, paralelamente y como consecuencia de esa buena maduración de la respuesta “natural”, la  otra respuesta llamada “adquirida”  o adaptativa vira hacia un predomino Th1 que es la que prevalece en los sujetos normales adultos. La respuesta normal “adquirida” inducida por alérgenos a los cinco años, será pues de tipo Th1 con predominio de la producción in vitro de interferón gamma. Por el contrario, los niños alérgicos tienen una respuesta “innata” o natural exagerada, ya desde el nacimiento, que es similar o mayor que la de los adultos, pero a lo largo de los primeros años, hay un empobrecimiento de esa  respuesta a los ligandos de los TLR ´s, siendo considerablemente menor que la obtenida en los controles sanos a los cinco años. Hay por tanto, en los alérgicos, una respuesta “natural” inicial exageradamente alterada, para deprimirse y deteriorarse a lo largo del desarrollo hacia los cinco años.  Se produce una parada en la maduración de la respuesta “adquirida” anti alérgenos , y por tanto, no hay viraje del entorno Th2 de  la época prenatal a Th1 como ocurre en los sanos.

Hay unas bases celulares para explicar el que una maduración alterada de la inmunidad “natural” antimicrobiana puede producir una mala respuesta “adquirida” frente a los alérgenos, especialmente, en niños genéticamente predispuestos a las enfermedades alérgicas. Además no solo las células T reguladoras están afectadas sino que en los niños alérgicos hay una mayor expresión de receptores Toll en las células dendríticas plasmocitoides con un incremento en la síntesis de IL-6 y con el consiguiente deterioro en la maduración de las T reguladoras:   Dominitzki S, Fantini MC, Neufert C, Nikolaev A, Galle PR, Scheller J, Monteleone G, Rose-John S, Neurath MF, Becker C  Cutting edge: trans-signaling via the soluble IL-6R abrogates the induction of FoxP3 in naive CD4+CD25 T cells. J Immunol. 2007 Aug 15;179(4):2041-5.

La modulación de la respuesta alérgica relacionada con la interacción con los agentes microbianos no se limita a la maduración del sistema inmune que condiciona la tendencia a la génesis de la enfermedad alérgica, sino también, es importante por su papel en la rama efectora de la respuesta inflamatoria, previniendo la inflamación eosinofilica que ocurre en el asma bronquial y disminuyendo la hiperreactividad bronquial. Hay un trabajo reciente que utilizando un modelo murino de asma bronquial, demuestra como la infección por H pylori previene la inflamación asmática por inducción de linfocitos T reguladores: Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A.   Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3088-93. Los efectos beneficiosos (tolerancia inmunológica) sobre la prevención del asma bronquial se manifiestan con mayor intensidad cuando los ratones son infectados con H pylori en el periodo neonatal. El trabajo es un análisis exhaustivo y muy demostrativo desde el punto de vista de la inflamación asmática y su prevención por la infección no solo a nivel histológico sino también molecular.

Obviamente por estos dos trabajos que comentamos en este blog da la impresión que estamos revisitando la “teoría de la higiene” que como es sabido, sostiene que la exposición temprana a los antígenos microbianos es esencial para la prevención de las enfermedades alérgicas.  Esto es así, pero querríamos dejar conciencia de que al ser una enfermedad multifactorial no es este aspecto el único ni el mas importante, que modula la aparición de la enfermedad.  (Platts-Mills TA, Erwin E, Heymann P, Woodfolk J. Is the hygiene hypothesis still a viable explanation for the increased prevalence of asthma? Allergy. 2005;60 Suppl 79:25-31.)

En algún momento, tendremos que centrar nuestros esfuerzos en una investigación a fondo sobre el papel de las vacunas bacterianas, que en los años 40-50 tuvieron su preponderancia en la alergia, pero que por influencia de la escuela anglosajona, se dejaron de utilizar, incluso fueron denostadas, posiblemente con razón, por falta de los conocimientos científicos adecuados en aquellos tiempos. Es ahora, con todos estos efectos que se han demostrado de la modulación con los productos bacterianos (LPS?) de la respuesta inmunológica, cuando merecería la pena realizar un esfuerzo para aconsejar o no la utilización de estos productos, revisitando los conocimientos, siempre con bases científicas actualizadas por el conocimiento moderno del sistema inmunológico y su modulación por los microbios y sus productos.

AVANCES EN LA INICIACION Y DESARROLLO DEL ASMA BRONQUIAL

A la hora de valorar las teorías sobre la patogénesis de la  alergia, aparte de la desregulación de las células T (Tr  y/o predominio Th2), hay que tener en cuenta otras que cada vez están tomando mas preponderancia y que se basan en la activación de las barreras epiteliales y del tejido conectivo subyacente. Además suele estar implicada la inmunidad natural (IN) y un reconocimiento poco específico, aunque muy eficaz, de los agentes agresores por parte de las células que intervienen en la IN. En los trabajos que se citan se demuestra que como iniciador de la respuesta alérgica , pueden co-existir junto con la teoría clásica del  desbalance de los linfocitos T, otras como por ejemplo, las que se basan en  una desregulación de la barrera epitelial que  da  lugar a un procesamiento de los alérgenos que activan la cascada inmunológica y las reacciones de hipersensibilidad (1).

Hace aproximadamente una década Stephen T. Holgate describió la llamada Unidad Trófica  Epitelio – Mesenquimatosa (UTEM) como responsable de la activación continuada y la inflamación y remodelamiento de las vías aéreas en el asma bronquial. La activación persistente del epitelio bronquial manda señales hacia las células mesenquimatosas subyacentes aumentando sus funciones efectoras y activando los mecanismos que intervienen en la perdida de la reversibilidad del proceso inflamatorio de las vías aéreas (2).

La atopia afecta de forma creciente a una gran parte de la población en los países desarrollados, sin embargo, en la gran mayoría de los atópicos, no hay una progresión del proceso alérgico hacia el asma. Por otra parte,  aunque exista un componente elevado de sensibilización hacia uno u otro alérgeno común que favorece la aparición del asma, hay que reconocer que la propia inmunoterapia específica y otros tratamientos basados en el cambio de la predominancia de una población celular T sobre otra o en el bloqueo de citocinas,  no siempre se acaba de resolver el problema de la curación total de la enfermedad asmática. Existen otros factores que modulan la enfermedad y que hacen que los tratamientos mas efectivos y seguros sean los sintomáticos, pues su complejidad patogénica supone una seria dificultad para poder tratar el asma desde sus bases y fundamentos originales.

Durante esta década han aparecido diversos trabajos reforzando la idea de que no solo son los alérgenos específicos los que mantienen la continuidad del proceso sino que los agentes externos ambientales polucionantes, virus respiratorios, tabaco, drogas etc., juegan un papel muy importante en esa persistencia de la enfermedad. Producen señales a través de la UTEM que  propagan y amplifican la respuesta inflamatoria y el remodelamiento del proceso inflamatorio en la submucosa.

Recientemente se ha publicado un trabajo del grupo finlandés de Risto Renkonen en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, que culmina una serie de ellos en los que han demostrado como es realmente la interacción del epitelio con esos agentes externos, utilizando avanzada tecnología como la microscopía electrónica de alta resolución con marcaje múltiple, la espectrometría de masas, proteomica y la transcriptómica.  Es muy interesante el hecho de que la interacción de la barrera epitelial con los alérgenos u otras partículas es diferente en el caso de los enfermos alérgicos y de los sujetos sanos (3).  No solo hay diferencias en las estructuras del epitelio que mantienen las uniones de las células epiteliales (Holgate describió alteraciones del cemento intercelular inducido por el humo del tabaco),  sino que además el movimiento de las moléculas a través del epitelio hacia las células dendríticas que las rodean en la submucosa (células presentadoras), se realiza de forma selectiva (Renkonen) y de manera diferente entre sanos y alérgicos. Esto es fundamental para transportar el antígeno procesado hacia los ganglios linfáticos regionales correspondientes y para iniciar  la respuesta inflamatoria frente a los  agentes externos agresores.

El transporte de las moléculas del alérgeno se hace por medio de las caveolas que son las estructuras responsables del transporte transepitelial y de la endocitosis de los agentes externos en el aparato respiratorio y digestivo. Están consideradas como un tipo de “balsas lipídicas” integradas en la membrana de determinadas células endoteliales y epiteliales. Son pequeñas invaginaciones en la membrana ricas en lípidos (colesterol y esfingolipidos) y proteínas del tipo de la caveolina de 21kDa. Estas estructuras tienen sus inhibidores específicos por lo que se vislumbra una nueva era en el tratamiento de la enfermedad respiratoria con esas sustancias que impiden el transporte a través de la barrera y por tanto la activación posterior de la UTEM.

Por otra parte se han realizado diferentes estudios en el epitelio nasal de los transcriptos de RNA tisulares de los enfermos alérgicos y de los controles (RNA mensajero o mRNA), que cuando se transduce a proteína nos da una idea de cómo es la situación funcional en un tejido determinado y en un momento concreto y qué proteínas se han secretado en ese lugar y a que grupo funcional pertenecen.  Pues bien, en estudios realizados en pacientes y controles durante la estación del polen y en invierno  se ha visto que en el epitelio nasal de los sujetos normales había 605 transcriptos relacionados con lo que serán proteínas de regulación de la respuesta inmune citocinas, factores nucleares, mediadores etc.,  mientras en los alérgicos existía la mitad o sea 331 transcriptos, lo que quiere decir que existe la posibilidad de que en los alérgicos puede existir una inmunodeficiencia de la respuesta inmune local (barrera epitelial) que posibilita el paso a la submucosa de los agentes agresores que activan la UTEM y dan lugar a la enfermedad asmática.

El epitelio respiratorio no es el único ejemplo de la importancia de la integridad de la barrera epitelial en la respuesta inmune inflamatoria. En el caso de la dermatitis atópica la alteración de la función de la filagrina  conlleva el desarrollo de la sensibilización a determinados alérgenos por alteración de la funcionalidad de la barrera cutánea o intestinal como en el caso de la alergia al cacahuete.

1*Holgate ST: Has the time come to rethink the pathogenesis of asthma? 
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2*Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, et al. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy  Clin Immunol 2000; 105 (2 Pt 1):193 – 204.

3*Pirkko Mattila, Sakari Joenväärä, Jutta Renkonen, Sanna Toppila-Salmi and Risto Renkonen.  Allergy as an epithelial barrier disease. Clinical and Translational Allergy 2011, 1:5 doi:10.1186/2045-7022-1-5 The      electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.ctajournal.com/content/1/1/5

La Asociación Española de Déficits Inmunitarios Primarios (AEDIP) ofrece en su sitio web un directorio de hospitales para el estudio de inmunodeficiencias primarias:

http://www.aedip.com/directorio_hospitales.php

Estandarización de IgE específica

Los inmunoensayos para cuantificar los niveles de IgE específica frente a diversos alérgenos se desarrollan a gran velocidad. La utilidad de medir los niveles de IgE ha quedado sobradamente demostrada en las ultimas tres décadas de uso clínico. A pesar de ello, quedan muchos aspectos técnicos aún por definir y establecer. Entre ellos destacan la variabilidad inter-laboratorio y entre los distintos ensayos comerciales que han proliferado en los últimos años.

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