ACTUALIZACIONES BASICAS EN PATOLOGIA ALERGICA
En este blog sobre “Actualizaciones básicas en la patología alérgica” queremos comentar un articulo publicado hace aproximadamente un año en el J Allergy Clin Immunol que nos parece relevante no solo por su contenido básico sino también por su diseño y elaboracion. La hipótesis de trabajo consiste en la posibilidad de que los niños alérgicos pueden tener alterada su capacidad de respuesta inmunológica “natural” frente a determinados componentes bacterianos, lo que daría lugar a una desviación en la maduración del sistema inmunológico, que impide el viraje de la respuestas neonatales con predominio Th2 hacia el predominio de las respuestas Th1 de la edad adulta.
El trabajo en cuestión ha sido realizado en Perth por la Prof. Meri Tulic 
, University of Western Australia, en la School of Paediatrics and Child Health (SPACH) y dirigido por la Prof. Susan L. Prescott 
, destacada alergóloga con excelentes publicaciones en el campo de la alergia básica y clínica, formada en la escuela del Prof. Patrik Holt, en la misma Universidad de Perth.
La investigación se realizó en colaboración con diferentes Centros y Universidades de Suecia y Reino Unido: Tulic MK, Hodder M, Forsberg A, McCarthy S, Richman T, D’Vaz N, van den Biggelaar AH, Thornton CA, Prescott SL. Differences in innate immune function between allergic and nonallergic children: new insights into immune ontogeny. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):470-478.
El reconocimiento bacteriano por el sistema inmune “natural” o innato depende del buen funcionamiento de los receptores Toll que existen en determinadas células del sistema linfo monocitario (Fagocitos mononucleares, linfocitos B, células dendríticas, mastocitos y otras). Estos receptores, alertan al sistema inmune sobre la presencia de los microbios, que detectan reconociendo los antígenos microbianos. El reconocimiento por los receptores Toll y la correspondiente activación celular pone en marcha la defensa primaria o “natural” y en definitiva, representa la primera barrera de los organismos frente a la invasión bacteriana.
El trabajo de Meri Tulic es un estudio caso-control en el que se analiza la respuesta de la inmunidad “natural” o “innata” frente a diferentes productos microbianos que son ligandos de los receptores Toll, como el lipopolisacarido bacteriano o LPS de E. coli o componentes de las membranas bacterianas como el acido lipoteicoico o las partículas de zimosan o bien oligonucleótidos CpG´s no metilados y otros mas, de forma, que cada uno de esos ligandos es especifico para un tipo concreto del repertorio de los receptores Toll, y una vez reconocido el ligando por su correspondiente receptor, se transmite la señal para la activación de la célula correspondiente y la liberación de las citocinas proinflamatorias.
El análisis de activación celular se realizo en 35 niños alérgicos seguidos desde el nacimiento hasta la edad de 5 años, frente a otros 35 controles sanos, en similares circunstancias. Se han estudiado las dos vertientes de la respuesta inmune la “natural” o innata y la “adquirida” o “adaptativa” Para la primera, se estimularon las células mononucleadas de los pacientes con los ligandos citados anteriormente, específicos de los receptores Toll (TLR 2, 3, 4, 2-6, 7/8, y 9) y para la segunda se utilizó la estimulación celular in vitro con antígenos o alérgenos específicos como ácaros y albumina de huevo (OA). Lógicamente, la respuesta que se mide en cada caso es diferente.
En el primero o inmunidad “natural” se mide la síntesis in vitro de citocinas dependientes de TLR´s como la IL-1 beta, IL-6 y el TNF alfa. Por el contrario, para analizar el funcionamiento de la inmunidad “adquirida” o adaptativa, se mide la síntesis de IFN gamma y de IL-13, por las células mononucleares después de la estimulación antígeno específica y mitógenos. En la valoración de las respuestas no solo se analizaron las citocinas solubles sino además se realizó citometria de flujo para cotejar la correspondiente activación celular como consecuencia de la estimulación de los receptores TOLL en las células mononucleares.
Los resultados indican que los niños sanos tienen al nacer una débil respuesta “innata” o “natural”, con escasa producción de IL-1 beta y otras citocinas de la inmunidad “natural”. Con el paso del tiempo, esa respuesta “natural” madura, asemejándose a la de los adultos sanos, además, paralelamente y como consecuencia de esa buena maduración de la respuesta “natural”, la otra respuesta llamada “adquirida” o adaptativa vira hacia un predomino Th1 que es la que prevalece en los sujetos normales adultos. La respuesta normal “adquirida” inducida por alérgenos a los cinco años, será pues de tipo Th1 con predominio de la producción in vitro de interferón gamma. Por el contrario, los niños alérgicos tienen una respuesta “innata” o natural exagerada, ya desde el nacimiento, que es similar o mayor que la de los adultos, pero a lo largo de los primeros años, hay un empobrecimiento de esa respuesta a los ligandos de los TLR ´s, siendo considerablemente menor que la obtenida en los controles sanos a los cinco años. Hay por tanto, en los alérgicos, una respuesta “natural” inicial exageradamente alterada, para deprimirse y deteriorarse a lo largo del desarrollo hacia los cinco años. Se produce una parada en la maduración de la respuesta “adquirida” anti alérgenos , y por tanto, no hay viraje del entorno Th2 de la época prenatal a Th1 como ocurre en los sanos.
Hay unas bases celulares para explicar el que una maduración alterada de la inmunidad “natural” antimicrobiana puede producir una mala respuesta “adquirida” frente a los alérgenos, especialmente, en niños genéticamente predispuestos a las enfermedades alérgicas. Además no solo las células T reguladoras están afectadas sino que en los niños alérgicos hay una mayor expresión de receptores Toll en las células dendríticas plasmocitoides con un incremento en la síntesis de IL-6 y con el consiguiente deterioro en la maduración de las T reguladoras: Dominitzki S, Fantini MC, Neufert C, Nikolaev A, Galle PR, Scheller J, Monteleone G, Rose-John S, Neurath MF, Becker C Cutting edge: trans-signaling via the soluble IL-6R abrogates the induction of FoxP3 in naive CD4+CD25 T cells. J Immunol. 2007 Aug 15;179(4):2041-5.
La modulación de la respuesta alérgica relacionada con la interacción con los agentes microbianos no se limita a la maduración del sistema inmune que condiciona la tendencia a la génesis de la enfermedad alérgica, sino también, es importante por su papel en la rama efectora de la respuesta inflamatoria, previniendo la inflamación eosinofilica que ocurre en el asma bronquial y disminuyendo la hiperreactividad bronquial. Hay un trabajo reciente que utilizando un modelo murino de asma bronquial, demuestra como la infección por H pylori previene la inflamación asmática por inducción de linfocitos T reguladores: Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A. Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3088-93. Los efectos beneficiosos (tolerancia inmunológica) sobre la prevención del asma bronquial se manifiestan con mayor intensidad cuando los ratones son infectados con H pylori en el periodo neonatal. El trabajo es un análisis exhaustivo y muy demostrativo desde el punto de vista de la inflamación asmática y su prevención por la infección no solo a nivel histológico sino también molecular.
Obviamente por estos dos trabajos que comentamos en este blog da la impresión que estamos revisitando la “teoría de la higiene” que como es sabido, sostiene que la exposición temprana a los antígenos microbianos es esencial para la prevención de las enfermedades alérgicas. Esto es así, pero querríamos dejar conciencia de que al ser una enfermedad multifactorial no es este aspecto el único ni el mas importante, que modula la aparición de la enfermedad. (Platts-Mills TA, Erwin E, Heymann P, Woodfolk J. Is the hygiene hypothesis still a viable explanation for the increased prevalence of asthma? Allergy. 2005;60 Suppl 79:25-31.)
En algún momento, tendremos que centrar nuestros esfuerzos en una investigación a fondo sobre el papel de las vacunas bacterianas, que en los años 40-50 tuvieron su preponderancia en la alergia, pero que por influencia de la escuela anglosajona, se dejaron de utilizar, incluso fueron denostadas, posiblemente con razón, por falta de los conocimientos científicos adecuados en aquellos tiempos. Es ahora, con todos estos efectos que se han demostrado de la modulación con los productos bacterianos (LPS?) de la respuesta inmunológica, cuando merecería la pena realizar un esfuerzo para aconsejar o no la utilización de estos productos, revisitando los conocimientos, siempre con bases científicas actualizadas por el conocimiento moderno del sistema inmunológico y su modulación por los microbios y sus productos.