http://www.thehistoryblog.com/archives/14881

En nuestro sistema sanitario, las consultas de Inmunología atienden principalmente pacientes con una respuesta inmunitaria deficiente. Las inmunodeficiencias primarias (IDP) asociadas a errores innatos de la inmunidad son una causa importante de estas consultas, pero no la única. En la práctica clínica, en la mayoría de los casos, habrá que buscar una causa secundaria de la misma.

Las inmunodeficiencias primarias se incluyen bajo el concepto más global de errores innatos de la inmunidad (EII), que representa un grupo de más de 485 enfermedades definidas genéticamente (1). La inmunodeficiencia secundaria (IDS) podría definirse como una alteración transitoria o persistente de la función de las células o tejidos del sistema inmunitario, causada por factores extrínsecos al mismo (2). Estos grupos de factores incluyen agentes ambientales, malnutrición, trastornos metabólicos, uso de medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores, infecciones crónicas, neoplasias malignas, traumatismos graves o simplemente el envejecimiento. El enfoque inicial recomendado para la valoración de una IDS sigue las mismas directrices que en el caso de las IDP. Los hallazgos de la historia clínica, en particular los patrones de infecciones, y los hallazgos en la exploración física son esenciales para guiar la evaluación del sistema inmunitario.

Dentro de las causas de IDS, la generalización del uso de agentes biológicos inmunomoduladores para tratar enfermedades autoinmunes, inflamatorias o neoplasias hematológicas en las últimas dos décadas, se ha acompañado de un mayor riesgo de infecciones e inmunodeficiencias secundarias (3); el abordaje de este importante tema en una entrada a un blog es complicado como revisión sistemática, así que optaré por una exposición narrativa.

Examinar qué enfermedades infecciosas acompañan a una determinada inmunodeficiencia primaria ha permitido obtener información valiosa sobre los componentes del sistema inmunológico que son claves en la respuesta frente a microrganismos particulares. Gracias a ello sabemos que los defectos en moléculas críticas en la ontogenia, activación y proliferación de los linfocitos T, como las mutaciones en el gen IL2RG del cromosoma X humano, que codifica la cadena gamma común (γc) del receptor de interleucina-2 (IL-2R), o una inactivación mutación en la quinasa Jak3, que se asocia físicamente con γc, causan una depleción profunda en la función del sistema inmune, que de forma sindrómica se denomina Inmunodeficiencia combinada severa. Los defectos en el desarrollo de las células B, como la mutación en el gen que codifica una proteína tirosina quinasa llamada BTK (tirosina quinasa de Bruton), que transduce la señal a través del receptor de células pre-B, provocan deficiencias en la producción de anticuerpos que causan una incapacidad para eliminar bacterias extracelulares y algunos virus cuya eliminación eficaz requiere anticuerpos específicos.

Es instructivo considerar los defectos inmunológicos en el contexto de los principales tipos de inmunidad afectada, ya que estos pueden conducir a distintos patrones de infección y enfermedad clínica.

Las terapias biológicas no causan La inmunosupresión global característica de la terapias inmunosupresoras clásicas como los glucocorticoides, azatioprina, metotrexato o ciclosporina (4). Del mismo modo a cómo actúan las mutaciones específicas en cada IDP, las terapias biológicos se dirigen selectivamente a células y vías del sistema inmunitario para lograr efectos terapéuticos específicos, pudiéndose comportar en ciertos casos como fenocopias de la IDP original.

Por ejemplo, el OKT3 (muromonab-CD3) es un anticuerpo monoclonal IgG2 murino que se une a la cadena CD3-epsilon del complejo receptor de células T-CD3 y produce una linfopenia rápida y profunda de las células T (4). Como cabría esperar, la inmunosupresión asociada provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones, en particular por virus herpes y bacterias. Igualmente, Alemtuzumab (anti-CD52) es un anticuerpo monoclonal humanizado utilizado para la terapia de inducción del trasplante de órganos sólidos, depletor de células T.

Basiliximab es un monoclonal contra la cadena alfa del receptor de la interleucina (IL)-2 (CD25). La activación de las células T conduce normalmente a una regulación al alza del receptor de IL-2 de alta afinidad que implica la expresión de la cadena alfa del receptor de IL-2 (CD25) que se asocia con las cadenas beta y gamma del receptor de IL-2. Basiliximab inhibe la generación de células T citotóxicas antígeno-específicas.

Las células T necesitan dos señales para activarse. La primera implica la unión directa del receptor de antígeno de la célula T (TcR) con el complejo formado por el péptido antigénico y determinadas moléculas de superficie (moléculas HLA), presentado por las células presentadoras de antígeno (APC). La segunda señal implica vías coestimuladoras específicas. El CD28 de las células T se une a sus ligandos, el CD80 (B7-1) y el CD86 (B7-2), en las APC. La presencia de ambas señales proporciona una señal de activación a las células T. Por el contrario, la molécula CTLA-4 en las células T compite por la unión a las mismas moléculas CD80/CD86, y esta interacción provoca la supresión de la activación. Abatacept y Belatacept son proteínas de fusión del dominio extracelular de CTLA-4 humano unido a una porción Fc modificada de IgG1 humana (CTLA-4-Ig), que interfieren la activación de las células T interrumpiendo la coestimulación CD28. Abatacept no obstante tiene un perfil de seguridad bien establecido en diferentes ensayos y metanálisis. Belatacept por su parte, con mayor capacidad de unión a CD80/CD86, no debe administrarse a pacientes con serología de VEB negativa candidatos a trasplante de un donante con serología VEB positiva, por el mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos asociados a VEB (4).

Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas no receptoras, cruciales en el desencadenamiento de las señales generadas por el receptor de diversas citoquinas y transducidas aguas abajo a través de las proteínas STAT (transductoras de señales y activadoras de la transcripción). Las STAT fosforiladas se disocian de sus subunidades receptoras y se translocan al núcleo celular para regular la transcripción génica. La familia JAK se compone de cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (Tyk2). Tofacitinib, inhibidor JAK aprobado para la artritis reumatoide que actúa principalmente sobre JAK1 y JAK3, se ha asociado con un mayor riesgo de infección por herpes zoster (4).

Con respecto a las células B, Ibrutinib es una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). El ibrutinib se une a la actividad de la BTK y la inhibe de forma irreversible, impidiendo así tanto la activación de las células B como la señalización mediada por éstas. La BTK es necesaria para la señalización del receptor de células B, desempeña un papel clave en la maduración de las células B. Se han descrito casos de neutropenia e hipogammaglobulinemia. Igualmente, Idelalisib interrumpe la señalización del receptor de células B, de forma similar a ibrutinib, aunque a través de la inhibición de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-cinasa. Idelalisib se asocia a un aumento de las infecciones oportunistas (4). Belimumab por su parte, es un anticuerpo monoclonal humano que se une al BlyS humano soluble e inhibe su actividad biológica. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con LES. La celulitis y la neumonía son las infecciones graves más frecuentes (4).

Pero sin duda, la familia de biológicos con más impacto en la casuística de las consultas de inmunodeficiencias son los anti CD20 y en particular, rituximab. Este anticuerpo monoclonal quimérico (Ig)G1 CD20 específico actúa sobre las células B desde la fase pre-célula B hasta la fase pre-célula plasmática.  Rituximab agota las células B de la sangre periférica, y su normalización posterior suele requerir de seis a nueve meses o más, con una variabilidad significativa entre pacientes. Con las células B deplecionadas, la capacidad del paciente para responder a las vacunas, en particular de polisacáridos, se ve afectada. Además, es frecuente cierto grado de hipogammaglobulinemia transitoria, que en algunos pacientes es persistente y significativa clínicamente, dando lugar a infecciones que requieren profilaxis antibiótica y/o terapia sustitutiva (4).

Así, hasta un largo etcétera de terapias biológicas que actúan selectivamente sobre la vía de diferentes citoquinas (interleuquina 6, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 4 y 13, interleuquina 17), integrinas (alfa-4 integrinas, CD11 alfa), o proteínas del complemento, entre otros, bloqueando con una precisión quirúrgica el normal funcionamiento del sistema inmune.

Disponemos de evidencias y de herramientas para tratar de disminuir el riesgo de IDS asociado al uso de medicamentos biológicos. Este riesgo se debe prevenir con profilaxis antibiótica adecuada, y se debe prever mediante una planificación del programa de vacunación adaptada al tipo de defecto en la respuesta inmune descrito para el fármaco.

Igualmente, las recomendaciones en cuanto a vacunación de pacientes en grupos de riesgo, tanto centrales como de las comunidades autónomas, deberían estar actualizadas acorde a la evidencia disponible e integrar la opinión de expertos con conocimiento en el funcionamiento del sistema inmune y en el mecanismo de acción de estos fármacos.

REFERENCIAS

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4. https://www.uptodate.com/contents/secondary-immunodeficiency-induced-by-biologic-therapies (acceso abril/2024).

ALFA TRIPTASEMIA HEREDITARIA (HaT), UNA ENTIDAD EMERGENTE EN ANAFILAXIA.

La alfa triptasemia hereditaria es un rasgo genético que ha supuesto un nuevo biomarcador a tener en cuenta, sobre todo entre los pacientes que tienen anafilaxia.

Sin embargo, su diagnóstico está limitado a algunos centros especializados y sus implicaciones clínicas continuan en exploración.

1. TRIPTASA.

La actividad tripsina-like se describió por primera vez en mastocitos (MC) en 1960 empleando técnicas histoenzimáticas.(1) Posteriormente, en 1981, se demostró esta misma actividad en los MC humanos de tejido pulmonar,(2) se aisló la enzima con una pureza en torno al 90% y se denominó triptasa (EC 3.4.21.59). La triptasa es producida y almacenada principalmente por los MC, y en una mínima cantidad por los basófilos.(3)

Las protriptasas (α y β) son enzimáticamente inactivas y se liberan de forma constitutiva al plasma, constituyen lo que se determina como triptasa sérica basal (sBT). Tras un proceso de maduración, se producen las triptasas maduras (tetrámeros enzimáticamente activos que forman complejos con la heparina), que se acumulan en los gránulos de los MC. Los tetrámeros activos de β-triptasa y α/β triptasa, se liberan al medio extacelular tras la desgranulación secundaria a la activación mastocitaria, y su determinación resulta de gran utilidad en el diagnóstico de anafilaxia.(4)

Los tetrámeros de  β-triptasa madura se comportan como serín proteasas, que actuando sobre el complemento, algunas citoquinas, el fibrinógeno, el cininógeno, prostromelisina y los receptores activados por proteasas (PAR), pueden inducir los siguientes efectos: la proliferación de fibroblastos y músculo liso, la degradación de la matriz extracelular, el reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos, la estimulación de células nerviosas y epiteliales, la angiogénesis y la fibrinogenolisis.(5) Sin embargo, los tetrámeros de α-triptasa madura son inactivos.(5,6)

Los heterotetrámeros de α/β triptasa madura, también tienen actividad peptidolítica, siendo su diana los PAR2 presentes en células endoteliales e induciendo extravasación in vitro; y los EMR2 (like module–containing mucin-like hormone receptor-like 2) receptores (proteínas G mecanosensitivas) presentes en la superficie de los MC. La unión de los heterotetrámeros de triptasa madura a este receptor inducen la escisión de la subunidad α del EMR2, y desencadenan la desgranulación mastocitaria(5), mecanismo que se ha relacionado con la urticaria vibratoria.(7) El incremento del número de copias de α-triptasa aumenta la proporción de heterotetrámeros frente a los homotetrámeros llevando a una sobre activación de estos receptores.(8)

La técnica comercial actualmente disponible para la detección de triptasa (ThermoFisher Scientific) es un inmunoensayo que utiliza dos anticuerpos anti-triptasa (el B12 que se emplea para la captura y el G4 para el revelado) siendo el límite inferior de detección de la técnica de 0,5 ng/mL. Esta técnica cuantifica la triptasa total sin distinguir entre formas maduras o precursores, ni isoformas α y β en los fluidos biológicos. El punto de corte establecido para los valores séricos basales de triptasa (sBT) en sujetos sanos es de 11.4 ng/mL.(4)

2. ALFA TRIPTASEMIA HEREDITARIA (HαT).

La triptasa en humanos se codifica por 4 genes parálogos TPSG1 (alelos γ), TPSB2 (alelos β2 y β3), TPSAB1 (alelos α y β1), y TPSD1 (alelos δ) localizados en el cromosoma 16p13.3. Presenta diferentes isoformas: α-triptasa, β-triptasa, δ-triptasa y γ-triptasa. El genotipo normal para α y β triptasa contiene 4 copias de los genes, incluyendo estas variaciones 0α:4β, 1α:3β y 2α:2β.(4,9)

También se han descrito variaciones en el número de copias que codifican la β-triptasa, sobre todo en algunos grupos raciales, pero estas variaciones no se asocian con elevaciones de la sBT en las familias. Mientras que, los valores elevados de sBT heredados con patrón dominante en una familia, se asocian con un alelo portador de un gen TPSAB1 que codifica α-triptasa, y se trata de HαT incluso aunque se detecten copias extra de β-triptasa. (4) (Figura 1).

La alfa triptasemia hereditaria (HaT) fue descrita en 2016.(10) Se caracteriza por presentar un número aumentado de copias del gen TPSAB1 que codifica la α-triptasa, tiene un patrón autosómico dominante, se ha descrito en el 4-7% de donantes sanos,(4,6) y asocia un leve predominio entre el género femenino.(11) Los pacientes con HαT suelen tener cifras basales de triptasa (sBT) >11.4 ng/mL; aunque existen casos con valores normales de triptasa (raramente <8 ng/mL). Se recomienda realizar el estudio de HaT en aquellos individuos con sBT >8 ng/mL;(12–14) este punto de corte ha demostrado una sensibilidad del 94% y una especificidad del 100% para detectar copias extra del gen TPSAB1.(12)

Se ha detectado una relación entre el número de copias extra del alelo α del gen TPSAB1 (hasta 4 copias extra) y los niveles de sBT, en familias con HαT⁺. Parece seguir un patrón por el cual las duplicaciones implican unos niveles de sBT de 15 ± 5 ng/mL, las triplicaciones de 24 ± 6 ng/mL, y las cuadruplicaciones de 37 ± 14 ng/mL.(4)

Además, los valores elevados de sBT se pueden encontrar en otras patologías como las mastocitosis sistémicas (MS), neoplasias mieloides e insuficiencia renal.(7) También se ha publicado en varios estudios, la relación entre los niveles elevados de sBT con la prevalencia y la gravedad de anafilaxia, sin embargo, estos datos deben interpretarse con cautela ya que en muchos de ellos no se ha valorado la presencia concomitante de MC clonales ni de HαT⁺.(4) En cambio, sí que resulta clara la relación entre HαT⁺ y las anafilaxias graves desencadenadas por veneno de himenóptero, otras alergias IgE mediadas, así como la asociación con MS.(4)

3. GENOTIPADO DE HαT MEDIANTE PCR DIGITAL.

Las PCR (reacción en cadena de la polimerasa) digital, es una tecnología de última generación que se emplea para la cuantificación de ADN de forma reproducible y sensible, y se recomienda para analizar la variación del número de copias. Para llevar a cabo las mediciones, la muestra se divide en particiones, de forma que en cada una de ellas haya cero, una o varias moléculas diana presentes en cada reacción individual. Cada partición es analizada después de un ciclado de PCR en punto final para detectar la presencia (reacción positiva) o ausencia (reacción negativa) de una señal de fluorescencia. Finalmente, se calcula el número absoluto de moléculas presentes en la muestra, sin que los resultados dependan de una curva estándar, de este modo se reduce el error y se incrementa la precisión.(15) Existen en el mercado dos tipos de PCR digital: “Dropled digital PCR (ddPCR)” y “arraybased PCR”. La diferencia principal entre los dos modelos se debe a la estrategia diseñada para la división de la muestra: mediante la formación de gotas tipo emulsión, o mediante el uso de chips compuestos por micropocillos.(16)

Esta técnica detecta las secuencias α y β en los locus de TPSAB1 y TPSB2, a partir de DNA genómico (gDNA) se puede extraer tanto de sangre periférica como de MO.(6) Existe un KIT comercial para conseguir el DNA a partir de un “swab bucal”(17) y posteriormente proceder al estudio de las variaciones en el número de copias de TPSAB1; sin embargo, puede ocurrir que este método se encuentre limitado por problemas de daños y contaminación de las muestras.

4. FENOTIPOS DE HαT.(18)

La expresión clínica de HαT puede ser muy variable, desde sujetos asintomáticos (descrito en el 4% de donantes sanos de población española(6), y 1/3 de los portadores) hasta cuadros de anafilaxia grave.(11)

En una reciente revisión, se ha descrito que los síntomas que  con mayor frecuencia presentan los pacientes con HαT incluyen: 1) síntomas neuropsiquiátricos (depresión 59%, alteraciones del sueño 69% y alteraciones de memoria 59-68%); 2) síntomas gastrointestinales (colon irritable 30%-60%, nauseas 51%, y reflujo 49%-77%); 3) síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios (flushing 47%, prurito 69%, urticaria 37%, y anafilaxia 14-28%); 4) hiperlaxitud articular 28%; 5) disfunción del sistema autónomo 34% (hipotensión ortostática, palpitaciones, taquicardia, presincope, síncope), y 6) síntomas constitucionales (dolor crónico, astenia 85%).(18,19)

Algunos de los síntomas descritos, aunque se encuentren con una elevada prevalencia, son difíciles de validar como secundarios a HαT⁺.(18)

Además, los síntomas de HαT⁺, en muchas ocasiones se pueden superponer con lo que se producen por activación mastocitaria. En este sentido, hay que tener en cuenta que los fenotipos hasta ahora asociados a HαT⁺ son muy heterogéneos, y que la mayoría de los casos descritos provienen de centros monográficos en patología mastocitaria y/o síndromes genéticos, por lo que es probable la existencia de sesgos en los datos obtenidos a partir de estas poblaciones.(4)

Sí que ha sido validado que los individuos con HαT⁺ tienen una mayor prevalencia de reacciones de hipersensibilidad inmediata sistémicas. (18)

4.1 HαT Y ANAFILAXIA

La elevación aguda de triptasa es un biomarcador de anafilaxia. El aumento de los valores de sBT triptasa en un 20 % + 2 ng/ml sobre el valor basal de cada individuo en el periodo comprendido entre 1-4 horas desde el inicio del cuadro agudo, es el criterio para confirmar activación mastocitaria y anafilaxia.(20) Esta fórmula tiene una elevada sensibilidad y es útil para identificar anafilaxia en los individuos con exposición parenteral al alérgeno.(21) Sin embargo, se encuentra limitada en algunas circunstancias como en la población pediátrica con alergia a alimentos, y pacientes con reacciones no IgE mediadas. Además, la variabilidad de los niveles de sBT en cada individuo a lo largo del tiempo no está bien estudiada.(22)

Por otra parte, diferentes estudios han identificado los niveles de sBT como un biomarcador asociado con el aumento en la prevalencia y la gravedad de la anafilaxia tras picaduras de insectos (sobre todo himenópteros),(4) y en alergia alimentaria infantil.(23)

HαT⁺ es el primer modificador genético hereditario descrito para la anafilaxia, que se asocia con un incremento en el riesgo para reacciones alérgicas graves al veneno de himenóptero con un riesgo relativo=2; así como un incremento del riesgo para la anafilaxia idiopática grave(12) y la anafilaxia grave desencadenada por alimentos en niños.(24)

Se ha estimado una prevalencia de HαT⁺ ≥8.5% en los pacientes con anafilaxia por veneno de himenóptero (HVA) en los que se ha descartado una patología mastocitaria clonal. Además, HαT⁺ no parece influir en la frecuencia de sensibilización al veneno de himenóptero, sólo influye en la gravedad de la reacción entre los individuos sensibilizados.(25)

También se ha descrito una mayor prevalencia de HαT⁺ en la anafilaxia idiopática (17%)(25) y en la anafilaxia desencadenada por alimentos en población infantil.(24)

4.2 HαT Y PATOLOGÍA MASTOCITARIA.

HαT⁺ está asociado a la presencia de patología mastocitaria clonal, encontrándose entre el 12-21% de los pacientes con síndrome de activación mastocitaria clonal (cSAM) y/o MS, sobre todo con formas no avanzadas de la enfermedad -MS indolentes (MSI) y MS quiescentes-.(11)

Un estudio realizado en población adulta española, ha descrito la prevalencia de HαT⁺ en el 29% de SAM no clonales (ncSAM) y el 18% de las mastocitosis. Entre los casos con mastocitosis, la detección de HαT⁺ es significativamente más frecuente (21% vs. 10%) entre los casos con la mutación D816V de KIT restringida a mastocitos vs. los casos con la mutación D816V de KIT multilineal. Además, entre los pacientes con mastocitosis, su cuadro clínico debutó con anafilaxia en el 76% vs. 65% (p = 0.18) de los HαT⁺ vs. HαT^–.(6)

El mecanismo subyacente entre ambas entidades no es conocido, pero se ha planteado la hipótesis de que pudiera ser secundario al efecto de mitógeno del exceso de triptasa sobre el microambiente de la médula ósea (MO), promoviendo la selección de los clones aberrantes de MC.(11)

Los pacientes HαT⁺ con MS tienen una frecuencia de HVA del 30%, y una prevalencia de anafilaxia grave con síntomas cardiovasculares del 35.5%.(11) Así mismo, en población española se ha descrito que los pacientes con mastocitosis tienen una frecuencia de anafilaxia por alimentos del 15% en HαT⁺ vs. 5% en HαT^– (p=0.013).(6)

Si se valora la patología mastocitaria global (clonal y no clonal), se ha descrito que la frecuencia de anafilaxia aumenta progresivamente desde los casos que no tienen alelos para α-triptasa (58%), los que tienen 1 alelo (65%), quienes tienen 2 alelos (72%) y aquellos que tienen ≥3 copias de este alelo (84%). En este estudio, también se describe, que si se analizan sólo los casos HαT⁺, la frecuencia de anafilaxia es mayor en los que tienen ≥3 copias vs. 2 copias de α-triptasa (82% vs. 61%; p=.017).(6)

5. MANEJO DE HAT

Actualmente, para controlar los síntomas que habitualmente presentan los pacientes HAT⁺, se recomienda emplear el tratamiento antimediador que se suele emplear en la patología mastocitaria.(4) Se ha empleado con éxito el Omalizumab en casos plurisintomáticos complejos, consiguiendo la resolución de la urticaria y de la anafilaxia en el 94% de los pacientes.(13)

MTPS9579A, es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 anti-triptasa, que inhibe selectivamente la actividad de la triptasa al disociar los tetrámeros activos en monómeros. Este anticuerpo anti-triptasa reduce la gravedad de la anafilaxia IgE mediada en un modelo murino humanizado.(26) Además, se ha desarrollado un modelo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) para elegir la dosis de anticuerpo anti-triptasa MTPS9579A en pacientes con asma moderado-grave que permite predecir el nivel de exposición y de supresión de la triptasa en los tejidos diana.(27)

Otros estudios, describen anticuerpos monoclonales dirigidos a los receptores inhibidores de los mastocitos, como Siglec-8 (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 8) [Lirentelimab/AK002], Siglec-6 [AK006], y CD200R [LY3454738].(28)

La eficacia y seguridad de Lirentelimab ha sido evaluado en ensayos clínicos con diferentes patologías en las que participan los mastocitos (incluyendo MSI, urticaria crónica espontanea, dermografismo sintomático, y conjuntivitis alérgica); en todos ellos los pacientes refieren mejoría se los síntomas.(28)

LY3454738 no demostró superioridad frente a placebo en un estudio fase II de urticaria crónica, por lo que esta línea de investigación se ha cerrado. Sin embargo, está pendiente de publicarse sus resultados en un estudio fase I en dermatitis atópica.(28)

AK006 inhibe la anafilaxia IgE mediada en modelos murinos.(28)

Todos estos anticuerpos, podrían abrir líneas de tratamiento de la anafilaxia y de los síntomas de HαT⁺ en el futuro.

FIGURAS.

Figura. Genotipos de triptasa codificados por TPSAB1 y TPSB2. (18)

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Este documento de consenso ha sido realizado en el seno de una Task Force de la EAACI en la que han participado expertos de diferentes países europeos en la evaluación de reacciones alérgicas a medicamentos (RAM) y en el test de activación de basófilos (TAB) en este tipo de reacciones. Este trabajo parte del desafío que hoy día representa la evaluación de este tipo de reacciones, específicamente las reacciones inmediatas (RAIM), debido a su complejidad y a la necesidad de un test in vitro de utilidad sobre todo en las reacciones graves.

Actualmente existe un consenso sobre la utilidad del TAB en la evaluación de RAIM, sin embargo, aunque se han publicado estudios sobre su uso para diferentes tipos de fármacos, los protocolos aún no están completamente estandarizados en términos de identificación celular y marcadores de activación, momento ideal de su realización, factores que influyen en la activación de los basófilos, así como las concentraciones y manejo de los fármacos. Todo ello hace que el uso de esta técnica no se haya trasladado aún a la práctica clínica de forma amplia.

En este trabajo se realizó en primer lugar una encuesta de opinión sobre el uso y utilidad del TAB en RAIM. A partir de los resultados de esta encuesta, sobre las necesidades que surgieron, el grupo de trabajo ha realizado este documento de consenso aportando una serie de recomendaciones de uso del TAB de forma específica a la alergia a fármacos.

La encuesta fue respondida por profesionales de 14 países la mayoría alergólogos de los cuales un 58% indicaron que usaban el TAB en su práctica clínica para evaluar RAIM tanto en adultos como en niños. Además, revelaron su uso preferente en las reacciones graves. Sin embargo, sólo el 34% de los participantes tenía acceso a TAB en su propio centro.

La conclusión de la encuesta realizada indica que el TAB es un ensayo de citometría de flujo que mide la expresión de marcadores de activación/desgranulación en basófilos sanguíneos antes y después de la incubación con fármaco/alérgeno que representa una alternativa más segura a la provocación con fármacos y en aquellos casos particulares, donde podría ser el único test diagnóstico disponible. Sin embargo, presenta una serie de limitaciones entre las que se encuentra: falta de disponibilidad de un citómetro de flujo y de personal con experiencia en el test. Además, se observa que no existen protocolos estandarizados que considere aspectos específicos como la naturaleza hapténica de los fármacos (compuestos de bajo peso molecular), el bajo nivel de IgE específica sérica o capacidad de inducción de la activación de basófilos que garanticen una correcta ejecución e interpretación de los resultados.

A partir de estos resultados, el grupo de expertos ha trabajado en diferentes aspectos que han de ser tenidos en cuenta a la hora de realizar el TAB en la evaluación de RAIM realizando una serie de recomendaciones basados en el nivel de evidencia:

1. Aspectos técnicos de BAT en la evaluación de RAIM que difieren en muchos casos a cuando se usa el TAB para la evaluación de alérgenos: Uso de sangre fresca y anticoagulantes, manejo de los fármacos para la estimulación de basófilos, concentraciones de fármacos, marcadores de selección o de activación de basófilos, uso de IL-3 para aumentar la activación, modo de interpretación de los resultados, posible interferencia con tratamientos del paciente, posibilidad de obtención de resultados falsos negativos.
2. Aspectos específicos del BAT según el fármaco implicado ya que el TAB puede variar significativamente según el fármaco, protocolo aplicado y umbral de decisión, presentación clínica y tiempo transcurrido entre la reacción y la realización de la prueba. Además, el lugar del TAB en el algoritmo de diagnóstico no es uniforme y, en ocasiones, controvertido. Por ello, las recomendaciones se han discutido de forma independiente para cada fármaco, incluyendo los mas frecuentemente implicados como betalactámicos, relajantes musculares, fluoroquinolonas, clorhexidina, opioides, medios de radiocontraste, quimioterápicos, agentes biológicos, antiinflamatorios no esteroideos o la vacuna del COVID y sus excipientes.

Aunque existen evidencias de que TAB ofrece un valioso complemento de diagnóstico seguro para los pacientes con reacciones inmediatas a medicamentos, su posición en el algoritmo de diagnóstico varía mucho según la clase de fármaco estudiado y la población de pacientes (fenotipo, geografía, edad). Además, puede aportar un valor añadido en el conocimiento sobre el mecanismo inmunológico implicado y mejorar nuestra comprensión sobre las estrategias de desensibilización. La estandarización del TAB y su análisis es importante si queremos generalizar más allá del laboratorio individual.

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Cuando una enfermedad infectocontagiosa presenta una amplia capacidad de diseminarse, el aumento de la morbi-mortalidad puede llegar a ser considerable. Los efectos adversos relacionados con la administración de una vacuna en desarrollo durante dicho período pueden ser aceptados por un balance riesgo-beneficio (efecto secundario vs efecto protector) para alcanzar el control de la enfermedad y su diseminación. Una vez que el uso de la vacuna lleva al descenso dramático de la enfermedad, los efectos adversos parecen presentarse de forma más frecuente, disminuyendo la aceptación de la misma por parte de la población.

Pandemia y enfermedad

El coronavirus es un patógeno importante que afecta tanto a los humanos como a los animales. A finales del año 2019 se identificó una nueva cepa de coronavirus como causa de brotes de Neumonía en Wuhan (China), con una rápida diseminación, resultando en una epidemia a lo largo de todo el país. En febrero de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) asignó a la enfermedad el término de infección por la COVID-19, caracterizado por el desarrollo de un síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) con alta tasa de morbimortalidad. Como ha ocurrido con otras pandemias en la historia de la humanidad se comenzó a desarrollar una vacuna para erradicar dicha enfermedad.

Las vacunas utilizadas durante la fase de emergencia (la pandemia COVID-19) fueron sometidas de manera rigurosa a los mismos pasos preclínicos y clínicos estandarizados que requiere todo ensayo clínico.

El punto clave en la creación de la vacuna contra el SARS-CoV-2 fue la proteína de superficie denominada Spike, dicho antígeno mayoritario se encuentra en la superficie del virus y es la que se une al receptor de la enzima de angiotensina tipo 2 (ECA-2) localizado en la superficie celular del huésped, favoreciendo la infección y replicación del mismo. Los anticuerpos generados durante las fases de la respuesta inmune, van dirigidos contra dicha proteína evitando así la unión de la proteína spike a la célula huésped (ECA-2) y la fusión de las partículas víricas a la membrana celular, favoreciendo de esta manera la neutralización del virus.

En la actualidad se dispone de dos tipos de vacunas: 2 vacunas de ARNm (Ácido Ribonucleico mensajero),  la vacuna de COVID-19 Moderna y PFizer-BioNTech y por otro lado, la vacuna de proteína recombinante monovalente ( Novavax COVID-19).

Según las recomendaciones de la CDC (Centro de Control y Prevención de Enfermedades) y la OMS (Noviembre 2023), establecen vacunar a todos los individuos a partir de los seis meses de edad con las vacunas disponibles del período actual 2023-2024 (nuevas variantes del virus). En particular, individuos mayores de 65 años, inmunocomprometidos y con diferentes comorbilidades asociadas, debido a que dicha población presenta mayor riesgo de desarrollar enfermedad grave al contraer la COVID-19.

El uso de las vacunas actuales se ha asociado a una reducción sustancial de desarrollar enfermedad grave, hospitalizaciones y muerte por dicha causa, incluso en el contexto de otras variantes que evaden parcialmente la respuesta inmune del huésped. Sin embargo, no todos los individuos presentan el mismo riesgo de presentar la enfermedad de forma grave.

Las personas con inmunodepresión moderada o grave tienen un mayor riesgo de padecer la COVID-19 (grave), independientemente de la edad, aunque el riesgo aumenta aún más con la edad. En la categoría de las personas con inmunodepresión moderada o grave se incluye a las personas con patología oncológica activa o trasplante de órgano, así como las personas con inmunodeficiencias que reciben tratamiento inmunosupresor. También se incluye a las personas con infección por el VIH con un recuento de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, con indicios de infección oportunista y que no reciben tratamiento contra el VIH o con una carga viral detectable.

Entre el grupo de riesgo alto, también cabe mencionar, pacientes con tratamiento inmunosupresor en curso para tumores sólidos o neoplasias hematológicas  (leucemia, linfoma o mieloma), o que lo hayan recibido en los 12 meses siguientes a la finalización de dicho tratamiento. También individuos receptores de trasplantes, es decir, personas que hayan recibido un trasplante de víscera u órgano sólido y que estén tomando un tratamiento inmunosupresor; personas que hayan recibido un trasplante de células madre (si no han pasado dos años desde el trasplante o si están tomando fármacos inmunosupresores). Inmunodeficiencias como por ejemplo, inmunodeficiencia primaria grave y diálisis crónica también se incluye en este grupo de riesgo.

La hoja de ruta de la OMS sobre el uso de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en el contexto de la variante ómicron y de la elevada inmunidad de la población incluida en la lista OMS de uso en emergencias, apuntan a que la eficacia real y la inmunogenicidad de las vacunas son menores en las personas inmunodeprimidas que en las inmunocompetentes, sin embargo, los nuevos datos probatorios indican que administrar una dosis adicional como parte de una pauta de primovacunación ampliada, refuerza la respuesta inmunitaria de algunas personas inmunodeprimidas. Las pruebas científicas publicadas, indican que en el caso de las personas inmunodeprimidas es necesario ampliar la pauta de primovacunación, por ejemplo, administrándoles más dosis que a las personas inmunocompetentes. El momento más adecuado para administrar la dosis adicional varía en función del entorno epidemiológico y del alcance y el momento del tratamiento inmunosupresor, y debe analizarse con el médico tratante.

Las adultas y adolescentes embarazadas conforman un grupo de prioridad alta, debido a los posibles efectos adversos de la COVID-19 para la madre, el feto y el bebé. Aunque el riesgo de enfermedad grave en la época de la variante ómicron es menor que en la época anterior, las mujeres embarazadas que han contraído la COVID-19 siguen teniendo un mayor riesgo de morbilidad materna grave o de desenlace adverso del embarazo, como el parto prematuro. También pueden presentar un mayor riesgo de mortalidad materna.

La cobertura de vacunación en los trabajadores de la salud ha aumentado considerablemente en todo el mundo. Se debe dar prioridad a los trabajadores de la salud, en particular a los que se encuentran en primera línea, que tienen contacto directo con los pacientes y a los empleados de los centros de atención de salud.

Al igual que en la población general, la tasa de letalidad por la COVID-19 entre los trabajadores de la salud aumenta con la edad. Todos los trabajadores de la salud que son adultos mayores o tienen comorbilidades o enfermedades que ocasionan inmunodepresión de moderada a grave deben permanecer en la categoría de prioridad alta para vacunarse.

Como ocurre con todos los productos farmacológicos, medicamentos, tratamientos de inmunoterapia, fármacos biológicos y vacunas, existe el riesgo de presentar reacciones adversas o reacciones de hipersensibilidad. En relación con la vacuna contra el SARS-CoV-2, una contraindicación absoluta de administrar la misma, sería haber presentado una reacción alérgica grave (anafilaxia) o presentar alergia con algún componente de la misma de forma previa.

Dado que las vacunas disponibles actualmente confieren una reducción escasa y de corta duración de los síntomas de la enfermedad y tienen poco efecto en disminuir la transmisión en dicha población, se deben adoptar otras medidas de control de infecciones para disminuir la transmisión y proteger a los pacientes vulnerables, como el uso de la mascarilla y el lavado de manos, entre otras medidas de protección. Así como asegurar que los familiares y contactos estrechos de dichos pacientes, estén vacunados para la enfermedad.

Beneficios de la vacunación

Protección contra el desarrollo de la enfermedad grave y muerte:

Se ha demostrado de forma amplia en los estudios observacionales basado en poblaciones, una reducción de las tasas de hospitalización y muerte en paciente vacunados en comparación con los no vacunados, así como una reducción del desarrollo de enfermedad grave (COVID-19). Además, una dosis de refuerzo genera el llamado efecto “booster”, protegiendo aún más el individuo y manteniendo la respuesta inmune  a lo largo del tiempo.

En el estudio de Link-Gelles R. (Updates on COVID-19 Vaccine Effectiveness during Omicron), se observó un riesgo de muerte mayor a causa de la COVID-19, de 7.3 a 16.3 veces más en pacientes no vacunados en comparación con los sujetos vacunados, con variaciones dependiendo de la cepa de SARS CoV-2 involucrada. En un estudio en Estados Unidos (Lin DY, Gu Y, Xu Y, et al. Association of Primary and Booster Vaccination and Prior Infection With SARS-CoV-2. Infection and Severe COVID-19 Outcomes, JAMA 2022), el riesgo de enfermedad grave en pacientes vacunados y muerte por la COVID-19 fue de 1.5 y 0.3 respectivamente. De igual forma se ha visto baja prevalencia de eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, ictus, etc) en pacientes vacunados con infección aguda por la COVID-19.

En conclusión, las vacunas contra el SARS CoV-2 son esenciales en la prevención y transmisión de la enfermedad, sobre todo en la población de riesgo anteriormente nombrada. Mantener la respuesta inmune a lo largo del tiempo mediante los planes de vacunación, favorece una mejor evolución clínica de la enfermedad, haciéndola más corta, menos sintomática y con menos posibilidad de diseminar el virus.

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Las inmunodeficiencias primarias (IDP) suelen manifestarse con susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes, autoinflamatorias, alergia y tumores malignos (1,2). La última clasificación de las IDP reconoce 10 grupos, uno de ellos relativo a “deficiencias de anticuerpos” (Grupo 3) (1,2). Las inmunoglobulinas (Ig) A (IgA), M (IgM) y G (IgG) representan la defensa mediada por anticuerpos (3) en las infecciones causadas por microorganismos. Por lo tanto, las deficiencias selectivas o combinadas de IgA, IgM e IgG son responsables de procesos infecciosos recurrentes. Además, se asocian a la presencia de enfermedades autoinmunes y tumores malignos. Es bien conocido que niveles altos de inmunoglobulina E (IgE) están implicados en la respuesta inmune contra parásitos y enfermedades alérgicas, pero ¿qué pasa cuando los niveles de IgE son bajos? ¿no hay enfermedades similares asociadas a una deficiencia selectiva en la IgE (DSIgE)? En contraste con el resto de las inmunoglobulinas, no hay un nivel mínimo en el suero generalmente aceptado que permita establecer una deficiencia de la IgE. En diversos estudios en la literatura se han establecido diferentes puntos de corte para definir la deficiencia de IgE (4,5). De manera convencional, se considera que los valores normales de la IgE sérica están entre el límite de detección (<2 KU/L) hasta 100 KU/L de la mayoría de las técnicas de medición in vitro de rutina. Se puede establecer que hay un exceso de IgE (superior a 100 KU/L), pero no hay un límite consensuado que permita establecer una deficiencia. La mayoría de los especialistas no conceden ningún significado patológico a valores muy bajos de IgE sérica, incluso incuantificables por las técnicas analíticas de rutina (<2KU/L).

En la literatura médica antigua y reciente se señala como hecho destacable el que una IgE baja se asocia a menudo a deficiencias en otras inmunoglobulinas, en particular en pacientes con inmunodeficiencia común variable (IDCV), pero se desconocen los mecanismos implicados y por lo tanto no se disponen de biomarcadores concretos. En la clasificación de las inmunodeficiencias primarias atribuidas a deficiencia de anticuerpos, la presencia de valores bajos de IgE aparece citada pero siempre asociada a la presencia de deficiencias en las otras inmunoglobulinas (1,2). En ningún caso se prevé la posibilidad de que haya una inmunodeficiencia asociada a una deficiencia aislada de la IgE. Sin embargo, la posibilidad de que la deficiencia selectiva y aislada de la IgE pueda ser el marcador de la existencia de una inmunodeficiencia por anticuerpos con un impacto clínico relevante, ha sido recogida sólo en algunos pocos artículos, que analizan el papel potencial de la DSIgE de forma retrospectiva o prospectiva con un número limitado de casos y que no exploran los mecanismos patogénicos subyacentes (5-12). A pesar de estas limitaciones, muestran en la DSIgE una incidencia de infecciones respiratorias recurrentes, enfermedades autoinmunes, alérgicas y tumores similares a las descritas en pacientes con deficiencias de IgG, IgA e IgM, sugiriendo pues que la deficiencia aislada de IgE (<2KU/L) no es un hallazgo sin significado clínico. Muy al contrario, los pacientes con DSIgE parecen presentar una incidencia aumentada de infecciones, enfermedades autoinmunes y cánceres, al igual que el resto de los déficits de anticuerpos. Si se confirman estas observaciones en estudios prospectivos y sistemáticos como el que nos proponemos, la detección de valores bajos de IgE en suero (<2KU/L) se convertiría en una valiosa señal para identificar pacientes con disregulación inmunológica y riesgo de autoinmunidad o neoplasia, con un coste por el sistema sanitario muy reducido.

Actualmente estamos frente al reto de profundizar en la búsqueda de las causas de la DSIgE, establecer mejor el valor de este hallazgo en el diagnóstico y manejo de los pacientes que a menudo son pluripatológicos y establecer biomarcadores diagnósticos y/o pronósticos que acompañen a los niveles bajos de IgE.

Comité de Inmunología SEAIC

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